光动力疗法在中国的应用与临床研究.doc

光动力疗法在中国的应用与临床研究 摘要光动力疗法是一种具有高度选择性或称靶向性的药械联用技术。我国开展光动力疗法的临床研究和应用已有逾三十年的历史，收治了大量病种和病例。本文检索中国生物医学文献数据库(CBMdisc)，得到1980～2012年期间有关光动力疗法治疗肿瘤和非肿瘤疾病的临床文献六百余篇，通过对所报道的疾病类型、治疗病例数、光敏剂和光源、随访时间、疗效和安全等信息进行分类整理，以期全面和客观地分析和总结各类临床资料，了解我国光动力疗法在治疗肿瘤和非肿瘤疾病的历史和现状，探讨临床应用中应注意的一些问题，为医护人员提供一篇有指导意义的涉及各科疾病光动力疗法诊治应用情况的参考文献。 自1981年国产光敏剂研制成功后，北京同仁医院率先使用国产光敏剂和国产光源成功治疗首例皮肤癌，光动力疗法(photodynamictherapy，PDT)开始了在中国的临床应用和发展历程。在探索治疗各种肿瘤的同时，我国还将光动力疗法的临床应用从恶性疾病扩展到多种良性疾病，如九十年代初由解放军总医院研究发明的血管靶向光动力疗法治疗鲜红斑痣和近年来用于治疗消化道黏膜微血管病变，以及通过学习引进国外体表给药技术治疗尖锐湿疣、痤疮等。而今，随着国内外基础研究的深入，以及新型光敏剂和光源的开发，具有精确靶向特性的光动力疗法已经广泛应用于实体肿瘤、癌前病变、皮肤黏膜病变、血管疾病、眼科和牙科疾病等多个临床领域，积累了丰富的临床经验，并作了大量文献报道。本文通过调研三十多年的临床文献，客观、全面地总结光动力疗法在中国的应用概况，并探讨其应用前景及尚待解决的一些技术问题，同时也将部分代表性的重要文献一并列出以供参考。 原理和技术 光动力疗法是一种药械联用技术，涉及给药和照光两个步骤。其原理是通过病灶局部的选择性光敏化作用来破坏肿瘤和其他病理性靶组织，即给予吸收了光敏剂的病变部位适当波长的光照，通过光敏剂介导的和氧分子参与的能量和/或电子转移，在病变组织内产生具有细胞毒性的活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)(如单态氧)，通过氧化损伤作用破坏靶部位细胞器的结构和功能，引起靶细胞的凋亡和坏死。PDT的生物作用机制大体可分为:细胞性损伤、血管性损伤、诱发和调节免疫反应等[1-3]。光敏剂、光和分子氧是光动力疗法的三大要素。 一、光敏剂 根据来源和结构可笼统地将光敏剂分为血卟啉、叶绿素和染料三大类。早期研发的光敏剂多为基于血卟啉衍生物(hematoporphyrinderivative，HpD)的混合卟啉[4]。八十年代初北京制药工业研究所徐石麟等从牛血中提取原料，半合成的光敏剂为血卟啉(Hp)、对羟乙基-乙烯基次卟啉(HVD)、原卟啉(Pp)等多种卟啉化合物的钠盐，曾用名新光啉，下文用“BHpD”表示。2001年获国家药监局批准用于肿瘤治疗，现用名为血卟啉注射液(喜泊分)。同期，扬州生化制药厂吴正贵等研制的光敏剂由40.7%二血卟啉醚(DHE)，20%HVD，14.1%Hp，9.7%Pp和25.5%其它卟啉物质组成，曾用名光化宁、光卟啉，下文用“YHpD”表示。第二军医大学许德余等研制的PSD-007(癌光啉)由血卟啉单甲醚(HMME)、甲氧基乙基乙烯基次卟啉、血卟啉二甲醚、Hp、HVD和Pp等卟啉组成，除治疗肿瘤，该光敏剂还被用于治疗鲜红斑痣[5]。 由美国RoswellPark肿瘤研究所Dougherty研究员研制的Photofrin(porfimersodium，译为卟吩姆钠，文献中也称为光敏素、光卟啉等)是HpD精制纯化的产物，DHE等有效成分含量在90%以上。光敏剂Photofrin于1993年在加拿大获准用于光动力疗法治疗膀胱癌，这也是光敏剂获得的全球第一个批证。此后，Photofrin又在美欧和亚洲多国获得多种肿瘤适应证批证，并陆续进入中国。目前，我国已积累了数百例使用Photofrin治疗多种实体肿瘤的临床经验。类似于Photofrin的还有德国的Photosan(光疗素)和俄罗斯的Photogem(光灵素)等。这些第一代光敏剂的疗效肯定，仍在继续使用，但其成分复杂，某些成分在皮肤组织中排泄缓慢，避光时间较长。因此，有必要研究开发结构单一的第二代光敏剂。 血卟啉类第二代光敏剂血卟啉单甲醚(HMME)也称海姆泊芬是许德余等研制的一种单体卟啉，由[3(或8)-(1-甲氧基乙基)-8(或3)-(1-经乙基)]次卟啉Ⅸ的异构体混合物组成，具有成分和结构明确、光敏化作用强、排泄较快等特点[6]。由顾瑛等进行临床应用研究，起初是用于治疗肿瘤[7]，但目前主要被用于治疗鲜红斑痣[8，251]。 小分子药物5-或δ-氨基酮戊酸或氨基乙酰丙酸(ALA)常被称为第二代光敏剂，其本身是不具有光敏活性的前体药，在线粒体内外经一系列血红素合成酶的作用