LXT-101多囊脂质体分析研究.pdf

摘要 近年来，肽类药物的研发成为新药开发中最引人瞩目的领域之一。许多功能 多肽的结构类似物被合成出来作为新的备选药物。促性腺激素分泌激素(GnRH) 结构类似物(Gmm受体激动剂和拮抗剂)是最具代表性的例子，主要用于雄激素 依赖性前列腺癌的治疗。此类多肽药物，易在消化道灭活，半衰期短，故宜设计 为可注射缓释制剂。 多囊脂质体(MVL)作为一种水溶性药物的优良载体，具有包封率高、缓释 效果明显的特点。本文以新型GnRH类似物拮抗剂LXT．10l为模型药物，研究 制备了LXT．10l多囊脂质体制剂。 首先采用Zeta电位法和荧光光谱法测定LXT．101分子与磷脂膜的相互作用。 结果表明，LXT．101分子荷正电，与磷脂双分子膜的相互作用主要为静电吸附作 用，故相互作用较弱，多囊脂质体可以制各成功。但电荷中和作用影响复乳的稳 定性，增加了多囊脂质体制备的技术难度。 在制备LxT-101多囊脂质体过程中，通过在外水相中加入阴离子表面活性 剂的方法增加复乳表面电荷，提高了复乳稳定性，成功制备了包封率较高的阴离 子多囊脂质体(ADepoLXT_101)。平均包封率达到40％以上，形态学研究表明， 其外观圆整、内部呈多囊泡结构，平均粒径约为8～12“m。另一方面，通过在油 相中添加阳离子脂质，消除LXT．10l与磷脂膜的静电作用，提高了复乳稳定性， 成功地制备了包封率较高的阳离子多囊脂质体(CDepoLXT-101)。平均包封率达 到40％以上，形态学研究表明，其外观圆整、内部呈多囊泡结构，平均粒径约为 10pm。 对LXT-lOl两种多囊脂质体进行了质量研究。建立了Rp．HPLC法测定制剂 进行含量测定，结果表明：两种多囊脂质体制剂的平均含量分别为2．5mg．mL‘1 和1．95 mg．nlL～。含量偏离平均值的偏离量在90一llO％之间。 放研究，结果表明：LxT．10l多囊脂质体可以在生理盐水中持续释药7～ll天， 具有明显的缓释效果。对其释放机制进行了初步探讨，将释药数据进行 体中的释放可以近似看作Fick扩散。考察了温度对CDepoLXT-101体外释放的 影响。结果表明，4℃时，即使保持漏槽条件，药物也不会释放；20℃时， 4 天的累积释放量达到70％以上。说明制剂在4℃下贮存，其稳定性较好；在20 ℃下可以较短时间存放。 以大鼠作为模型动物，进行了LXT-lOl多囊脂质体在大鼠体内初步的药代 动力学研究及CDepoLXT-10l制剂对注射部位的刺激性。皮下注射相同剂量的 AUC分别为为17152．7、37470、 滞留时间分别为4．6h、3．7d和3．4d， 剂与普通水溶液相比，生物利用度分别提高了2．2和1．8倍，平均滞留时间分别 与生理盐水的生物相容性近似。CDepoLXT-lOl制剂中的阳离子脂质的引入，在 短期内并没有增加皮肤和肌肉组织的刺激性。 关键词LXT-lOl；多囊脂质体；GnIm类似物拮抗剂；前列腺癌；静电相互作用； 复乳稳定性；可注射缓释制剂：多肽药物 StudiesMuhiv晒icular forLXT．10l on liposm鹤(MVL)delivery$stems Abstl．act Moreattentionhasbeen for of paid deVelopmentpept沁edru笋岫recentyears． aSthe Lotsof of were candidateofnew analogsregulato巧peptidessynthesized dnjgs． and GonadotropillrcIeas洒ghorm．one(Gr讧m)analogue(agon仗santagonists)，which been