Cap43在肺癌血清中的表达和干扰mTOR信号途径调控Cap43基因在肺癌中表达机制的研究.pdfVIP

·中文论著摘要· Cap43在肺癌血清中的表达及干扰mTOR信号途径 调控Cap43基因在肺癌中表达机制的研究 目 的 activated 钙激活蛋白43(calcium protein43，Cap43)基因又名N-myc下游调 downstream 1,NDRGl)，是美国纽约大学Max 控基因一l(N-mye raguglatedgene Cost D与Salnikow A研究组Zhou K于1998年在研究镍化合物致癌机理中发现 的人类新基因，其mRNA大小为3000bp，编码394个氨基酸残基，相对分子质量 为43000。Cap43基因，由镍化合物特异性诱导，其蛋白表达于胞浆，具有镍特异 性结合位点片断。Cap43基因表达水平的高低与镍化合物作用的时间及作用剂量 的强度有时问剂量上的依赖性。Cap43基因在镍化合物所诱导的肺癌细胞系中转 录、表达水平超过正常细胞30倍，其mRNA非常稳定，并且为肺癌发生、发展 的早期事件之一；Cap43蛋白在肺癌细胞或组织中呈高度稳定表达，而在正常细 胞或组织中不表达或呈极低表达。 P13K／Akt／mTOR是与细胞增殖和细胞凋亡关系最密切的信号传导通路之一， 在肿瘤发生、发展中发挥重要作用。干扰P13K．Akt．roTOR信号传导途径可以影响 肿瘤细胞的转移和浸润，这一途径中的任一关键分子都可以作为潜在的治疗靶点。 3kinase)是一个酯酶，其上游 P13K(磷脂酰肌醇．3羟基激酶pho-phati—dylinositol 存在着RTKs(受体酪氨酸激酶，receptortyrosinekinase)／Ras(大鼠肉瘤，rat sarcoma，原癌基因C—ras的表达产物)信号通路，当细胞受生长因子等刺激因子刺 phosphati-dylinositlo kinaseB)， 1 醇依赖性蛋白激酶，phosphoinosifide—Dependent-protein 活化的P13K／Akt可能是通过TSCI／TSC2复合物(tuberoussclerosis complex，TSC) of 12 and target rapamycin)又称FRAP(FK506-bindingprotein rapamycin 催化区高度同源，roTOR被认为是P13K相关的蛋白激酶家族成员。mTOR可随后 磷酸化它的两个下游分子，即翻译抑制分子elF．4E(真核翻译起始因子4E， translationinitiationfactor eukaryotic 后激活其功能，同样促进蛋白质的合成。因此，P13K／Akt／mToR被认为是蛋白质 合成的主要信号调节通路，参与细胞增殖、分化、迁移等的调节。亦有研究结果 inducible factor—1)表达和活性的调控，但在不同的细胞类型以及不同的实验条 件下又存在一定的差异。如果抑制mTOR的功能，理论上应该消除P13K／Akt通路 介导的增殖信号，使细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长；针对镍特异诱导Cap43高表 表达也应下降或极低表达。 RNA干扰(RNA interference，RNAi)也称转录后基因静默(posttran．scriptional gene 内源性基因的现象。它主要通过21—23nt的双链或发夹状RNA与特异性mRNA的 结合导致靶基因的降解，进而导致目的蛋白表达下调。目前在研究哺乳动物细胞 的基因功能方面，所产生RNAi效应主要应用两条途径：一是通过体外转录或化 interference