抗乙肝候选新药替芬泰对细胞色素P450酶的体外抑制和诱导作用研究.PDF

乙肝候选新药替芬泰对细胞色素P450 酶的体外抑制和诱导作用研究 1 * 2 2 3 2 2 2 2* 樊慧蓉 ，慈小燕 ，李薇 ，董士奇 ，曾勇 ，伊秀林 ，司端运 ，刘昌孝 ， （1.中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所, 天津市放射医学与分子 核医学重点实验室, 天津300192; 2. 天津药物研究院, 释药技术与药代动力学国 家重点实验室, 天津 300193; 3. 天津大学，天津 300191 ） 摘要：抗乙肝候选新药替芬泰（Y101 ）是一类苯丙氨酸二肽衍生物，有全 新的抗乙肝病毒机制和良好的抗乙肝病毒作用。本文应用基于荧光测定的高通量 细胞色素P450 酶 （cytochrome P450, CYP ）抑制筛选试剂盒，通过测定所得的荧 光度值，计算剩余活性及半数抑制浓度 （IC50 ），评估Y101 对CYP 同工酶的抑 制潜能，结果表明Y101 对CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 和CYP2D6 产生抑制作用的可能性较小（IC50 均大于100 mol ·L-1 ）。人原代培养肝细胞中加 入Y101 培养72 h，以“Cocktail”法混合加入CYP1A2、CYP2B6 和CYP3A4 的探 针底物进行反应，LC-MS/MS 法同时测定上述探针底物经CYP 同工酶代谢的代 谢产物浓度，计算CYP 同工酶的剩余酶活性。实验组与空白对照组相比的酶活 性比值均小于 1 （在0.662 至0.928 之间），与阳性对照组相比均小于其诱导能 力的40% ，结果表明Y 101 对CYP1A2、CYP2B6 和CYP3A4 无诱导潜能。上述 研究结果意味着Y101 可能不会在联合用药的过程中发生基于 CYP 酶诱导或抑 制的代谢性相 作用。 关键词：Y101; CYP450 同工酶; 酶活性; 体外; 酶抑制; 酶诱导; 药物-药物 相 作用 中图分类号：R963 基金项目：贵州省中药现代化科技产业研究开发专项项目 （[2010] 5018 ）； 科技部国家科技重大专项课题 （20 11ZX09102-009-02 ）； 国家自然科学基金重点项目 ）； 国家科技重大专项 (No.2012ZX0950600 1-006) 。 *通讯作者：Tel/Fax: 022 E-mail: fanhr99@163.com; Tel/Fax: 022 E-mail: liuchangxiao@ 163.com The in vitro inhibition and induction of cytochrome P450 activities by bentysrepinine: a novel anti-hepatitis B virus drug candidate 1* 2 2 3 2 2 Fan Hui-rong , Ci Xiao-Yan , Li Wei , Dong Shi-qi , Zeng Yong , Yi Xiu-lin , Si 2 2* Duan-yun , Liu Chang-xiao （1. Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical sciences Peking Union Medical College, Tianjin 300192, China; 2. State Key Laboratory of Drug Delivery Technology and Pharmacokinetics, Tianjin Institute of Pharmaceutical Research,