靶向治疗--VEGF(VEGFR)详解.ppt

靶向治疗－－VEGF(VEGFR) 复旦大学附属肿瘤医院 VEGF概述 也被称为血管渗透因子（VPF） 结合于膜受体酪氨酸激酶（RTK） RTKs激发信号转导级联反应 VEGF结合不止一个RTK RTKs位于不同的细胞类型 VEGF家族及其受体 VEGF的功能 血管形成 血管通透性 内皮细胞活化、生存、迁移和增殖 淋巴管形成 免疫应答 抑制树突状细胞成熟 促进免疫细胞（如造血干细胞、单核细胞）的生存和迁移 VEGF在肿瘤生长中的功能 VEGF刺激肿瘤血管形成 血管形成是肿瘤生长所必需的 VEGF刺激形成的肿瘤血管为异常血管 易渗漏，形态扭曲 发育异常 VEGF是发育不全的肿瘤血管的生长因子 VEGF可以抑制肿瘤的免疫应答 VEGF在许多肿瘤中过表达 VEGF是血管形成关键的介导因子 正常脉管系统与肿瘤脉管系统 VEGF与异常的肿瘤血管 靶向VEGF的原理 Vatalanib (PTK787/ZK222584) 1、是人工合成的小分子拮抗剂， 2、对目前已知VEGFR均有抑制作用 3、还能抑制PDGFR-β (platelet-derived growth factor receptor beta )和 c-Kit 临床前资料示能抑制裸鼠移植瘤的生长及血管形成 药代动力学示剂量可高至1000mg/d, 口服吸收良好，半衰期3－6小时； 药动学示大于等于1000mg的日剂量是生物起效的剂量 但bid的用法可以使谷浓度明显增高 FOLFOX4 ± PTK/ZKCONFIRM-1 随机Ⅲ期临床研究 CONFIRM-1: FOLFOX4 ± PTK/ZK结果 PFS比单用FOLFOX4仅稍有提高，但无统计学差异 CONFIRM-1: FOLFOX4 ± PTK/ZK毒性反应 SU5416（semaxanib） 小分子人工合成的VEGFR-1和-2抑制剂 体内外实验能抑制依赖VEGF的上皮细胞增生，增加B16和GL261细胞的放疗敏感性 毒性较大 II期临床试验在软组织肿瘤、转移性肾癌、恶黑、激素耐药的前列腺癌中未证实单药有明显抗肿瘤活性 III期试验未能证实联合FU、CF对晚期结直肠癌有帮助 Sorafenib(BAY 43-9006) 是一种新型口服多激酶抑制剂，针对多个靶点 对Raf-1激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体-2、血小板源生长因子受体、Fms样酪氨酸激酶-3(Flt-3)和干细胞生长因子(c-KIT)均具有抑制作用 既能抑制KIT和FLT-3受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增殖 又能通过抑制VEGFR和PDGFR受体酪氨酸激酶及RAF丝氨酸-苏氨酸激酶，抑制肿瘤血管生成 Sorafenib治疗肾癌－－Targets trail TARGETs为多中心、随机、双盲III期对照试验，收入903例晚期肾癌患者 随机接受安慰剂和Sorafenib 400mg bid组 结果： 治疗组的无进展生存期为6月， 安慰剂组为3月， （P＜0.000001） 总生存方面治疗组为19.3月，安慰剂组为14.3月（P＝0.01） 安慰剂组的50％患者在转服Sorafenib后，总体生存期仍可延长1.6月。 Sorafenib治疗肝癌的II期试验 最初的国际多中心Ⅱ期临床试验，采用索拉非尼单药 400mg，每日2次，连续口服 治疗137例无法手术切除的进展期肝细胞癌患者 独立评价的结果： 2.2%与5.8%的患者经治疗后分别获部分或微小缓解 33.6%获至少为期16周的疾病稳定 总的临床获益率为41.6% 中位无疾病进展时间4.2月； 总生存期为9.2个月 Ⅲ/Ⅳ度毒副反应主要包括疲倦（9.5%）、腹泻（8.0%）与手足综合症（5.1%）。 SHARP试验 一项国际多中心双盲研究（SHARP试验），纳入了602例晚期肝细胞癌患者 为验证索拉非尼单药对晚期肝细胞癌的疗效 评价索拉非尼在改善OS、症状无进展时间、TTP、肿瘤控制率及患者生活质量等指标方面可能存在的优势 随机给予安慰剂或索拉非尼（400mg，每日2次，连续口服）治疗 SHARP研究的初步结果 与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期肝癌患者的总体生存期 两组严重不良反应发生率无显著差异 在负责数据监测的数据管理中心(DMC)建议下，SHARP研究已经提前终止，并让所有安慰剂组患者开始接受索拉非尼治疗。 Sorafenib不良反应 1、皮肤症状包括痤疮、红斑、剥脱性皮炎 2、胃肠道症状包括腹泻、食欲减退、消化不良、口腔炎、胃肠反流等 3、白细胞减少，疲劳等 4、感觉神经病变 SU11248(Sunitinib) 新型口服多靶点TK抑制剂，针对VEGFRs、PDGFR-β、c-Kit、FLT3 药代动力学示口服