二肽席夫碱配合物及PTP1B、ALP的相互作用.pdfVIP

摘要 蛋白酪氨酸磷酸酶IB(ptoteintyrosine 的人蛋白质酪氨酸磷酸酶(Protein PTP)，它是蛋白酪氨酸磷酸 TyrosinePhosphatase 酶家族中的一个经典的非受体型酪氨酸磷酸酶，在胰岛素信号通路中起着重要的负 调控作用，是目前公认的一个新颖的糖尿病和肥胖症治疗靶点。 Ⅱ型糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其特征是外周对胰岛素产生抵抗作用， 在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。引起Ⅱ型糖尿病的主 要原因是胰岛素阻抗，它也能引起机体肥胖，研究发现蛋白酪氨酸磷酸酶lB∥rPlB) 与此过程密切相关，有证据表明，PTPlB通过使胰岛素受体OR)去磷酸化而阻断胰岛 素的信号转导途径。因此，任何与瓜相关的PTPlB表达水平和活力的变化都可能 会影响胰岛素信号转导，并可能导致胰岛素阻抗的发生。因此，针对PTPIB的有效 的、特异性的抑制剂对于预防和治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖具有积极的作用。可见寻找 PTPlB的高活性抑制剂对糖尿病和肥胖症治疗有着重要的应用前景。 Schi喇竞配体由于在合成上具有极大的灵活性和良好的配位能力，因而Scbi册竞 金属配合物的研究一直受到广泛重视，在生物化学、医学等方面表现出许多新颖的 性能。而肽是重要的生物分子，在生物体中具有十分重要的功能作用。二肽席夫碱是 与生物内源活性分子有类似结构和性质且无毒副作用的新型含氧、氮的双齿、多齿 配体，它们形成的席夫碱包括两种类型的配位原子N和O，因而对于金属离子有很强 的配位能力。本文旨在合成这类配体的一系列金属配合物，并研究它们与PTPlB的 相互作用来寻找较好的PTPIB抑制剂。具体工作主要有以下几个方面： Cd(sal-glygly)。1．5H20(2)MnⅫ—gl洄y)‘1．5H20(3) L=sal-百y西y(4)[Nd(H20)s(CuLh][CaL]。8H20L=5Brsal·glygty(5) mo)5(CuLh][CuL]‘8H20L=5Brsai—glygly(6) L=sal-glygly(7)[Eu(HzO)5(NiL)2]叫iL】‘8H20 L=SBrsal-glygly(S) 田a(NiL)2(H20)4]n L=5Brsal-百y酉“9)并对这些配合物通过红外、元素分析、差热、 电子自旋共振、X射线晶体衍射等作了表征。 2．研究了1．7配合物与碱性磷酸酶(ALP)的相互作用，发现其中化合物l和5对碱性磷 二肚席夫碱配合物与PTPIB、ALP的相互作用 通过酶动力学实验研究它的抑制类型和鼬值，得到结论，化合物1的抑制类型属 于混合型，豇值为52ttM。 3．研究了这些配合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B∥rPlB)的相互作用，发现1、6、8、9 它的IC50值是9x10-aM，并通过酶动力学实验研究它的抑制类型和鼬值，得到结 论，化合物1的抑制类型属于混合型，l(i值为601a．M。 关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶lB；碱性磷酸酶；抑制剂；二肽席夫碱 II Protein oneofthe t”osine proteintyrosine phosphatase1B(PTPlB)is first P1PProtein andthe phosphatase(PIPs)familyseparated tyrosine a memberofthe 1B，as ofPTPs， phosphatasetypicalnon-receptortype