(3r,4s)-(3-乙烯基-4-叔丁氧羰基甲基)-哌啶的合成 study on the synthesis of (3r,4s)-3-vinyl-4-tert-butoxycarbonylmethyl-piperidine.pdfVIP

第33卷第6期 精细石油化工 PETROCHEMICALS 2016年1i月 SPECIALITY (3R，48)一(3-乙烯基一4一叔丁氧羰基甲基)一 哌啶的合成 王佩，黄龙江。 (青岛科技大学化工学院，山东青岛266042) 摘要：以奎宁盐酸盐为原料，经中和反应、羟基氧化反应、羰基邻位断裂／亲核开环串联反应合成(3R，4S)一(3一 乙烯基一4一叔丁氧羰基甲基)一哌啶。并对羟基氧化以及羰基邻位断键／亲核开环等关键步骤的工艺条件进行了 优化，较佳的工艺条件为：羟基氧化选用二苯甲酮作为氧化剂，叔丁醇钾作为催化剂，干燥的甲苯为溶剂，反应 收率为99．0％；羰基邻位断键／亲核开环反应：在氧气氛围下，2．4倍量底物摩尔量的叔丁醇钾为碱，四氢呋 喃／叔丁醇(体积比)一2：1为溶剂，反应收率为83．0％。目标产品的总收率达到了75．2％。 关键词：(3R，4S)-(3-乙烯基-4-乙酸叔丁酯基)一哌啶奎宁 合成 中图分类号：TQ253．2文献标识码：A 哌啶类化合物作为一类重要的含氮杂环有机 得、反应条件温和的优点，但文献报道的收率较 中间体，被广泛应用在医药、农药、橡胶助剂和精 低，不适于大量生产。针对上述路线收率偏低的 细化工行业[1_8]。其衍生物在抗过敏[3]、抗肿不足，笔者对奎宁的氧化反应及奎宁酮的氧化断 瘤‘6|、降血压‘9|、抗精神疾病‘91等方面均具有很好键／亲核开环串联反应进行了工艺改进，与原工艺 的活性，特别是在某些神经系统疾病的临床治疗 相比在以下方面得到了优化：①奎宁的氧化反应 中更是占据不可替代的地位，已成为药物化学领 在叔丁醇钾用量上有所减少；②奎宁酮的氧化断 域的研究热点之一[10‘14]。作为重要的手性药物中 键／亲核开环反应在0～10℃，四氢呋喃／叔丁醇 (体积比)一2：1的混合溶剂下反应。改进后奎 间体，(3R，4S)一(3一乙烯基一4一叔丁氧羰基甲基)一哌 啶常用来合成抗过敏[15。、抗肿瘤[16]以及神经系统宁制备奎宁酮的收率达到99．0％，奎宁酮的氧化 类药物。特别是在合成抗过敏性药物方面表现尤 断键／亲核开环反应的收率达到83．0％。该法操 为突出，如由其为前体合成的美喹他嗪作为一种 作简单，有利于目标产物及其相关衍生物的工业 化生产。 抗组胺药[17。，可用来治疗荨麻疹，花粉过敏等一 1 实 验 些过敏性疾病。同时，它独特的手性结构可以用 来合成六氢异喹诺酮类化合物，该类化合物常用 1．1主要仪器与试剂 AV 于急性和慢性神经性疾病的治疗、神经保护剂以 及NMDA受体拮抗剂等。除此之外，(3R，4S)一 20C暗箱式紫外分析仪，上海市宝山顾村电光仪 (3一乙烯基一4一叔丁氧羰基甲基)一哌啶还可以用来 器厂；N1100D型旋转蒸发仪，上海爱朗仪器公 合成高选择性的硫化物[18|，从而用于硫叶立德介 Global 司；Ultima 导的不对称环氧化和氮杂环丙烷反应。 源)，美国Waters公司。 目前(3R，4S)一(3一乙烯基一4一叔丁氧羰基甲