2005药理学第八讲.docVIP

第四十章 人工合成抗菌药物 一、喹诺酮类药物抗菌作用 第二代对G－杆菌，如大肠杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌等作用较强，主要用于治疗上述杆菌所致的尿路和肠道感染。 第三代氟喹诺酮类。此类药物具有高效、抗菌谱广、口服吸收好、不良反应少等优点。①对多种需氧G－菌有良好抗菌活性；②对G＋需氧菌作用增强；③对厌氧菌、军团菌、衣原体也有良好作用；④某些药物对多重耐药菌株有较强抗菌作用 【作用机制】 喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。 哺乳动物的细胞内也含有生物活性与细菌DNA螺旋酶相似的酶，称为拓朴异构酶。氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶影响较小氟喹诺酮类药物广泛应用后，已出现细菌耐药性耐药机制有二：细菌DNA螺旋酶的改变，与细菌高浓度耐药有关；细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关。耐药菌株DNA螺旋酶的活性改变主要由于gyrA基因突变所致，不存在质粒介导的耐药性。1.对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。 2.可引起中枢神经系统不良反应，不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。 制酸药的同时应用可形成络合物而减少其自肠道吸收。5.肾功能减退者应用主要经肾排的药物如氧氟沙星应减量。(掌握) 【抗菌作用】抗菌谱广，有抑菌作用；较敏感的菌为： (1)G＋性菌：溶血性链球菌和肺炎球菌。 (2)G－性菌：脑膜炎球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、变性杆菌、肺炎杆菌等。 (3)其它：如沙眼衣原体、放线菌、原虫等。 【作用机制】磺胺药是抑菌药，它通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。磺胺药的化学结构与对氨苯甲酸(PABA)相似，因此可与PABA竞争二氢叶酸合成酶而防碍二氢叶酸的合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制了细菌的生长和繁殖。 【注意事项】 (1)PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力比磺胺强万倍，首剂量加倍，保证足够剂量和疗程 (2)易受脓液坏死组织和普鲁卡因的代谢产物(内含大量PABA)的影响，从而使疗效降低。 (3)人体细胞可利用外源性叶酸，故磺胺药对人毒性较小。 (4)不需叶酸或能利用叶酸的细菌对磺胺类药物不敏感 (5)细菌对各种磺胺药间有交叉耐药性 【不良反应及其防治】 1.肾脏损害 磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解度低，在尿液呈酸性时，更易在肾小管析出结晶，引起腰痛、血尿、尿少、尿闭等症状。 预防措施：(1)大量使用时，应同服等量NaHCO3以碱化尿液。(2)多饮水，增加尿量。(3)避免长期用药，用药达1周以上者，需定期查尿常规。老年、肾功能不全慎用或不用。 2.过敏反应 常见为皮疹、药热、哮喘。偶见剥落性皮炎、结节性多发性动脉炎。 3.造血系统反应 偶见粒细胞缺乏症，还可有溶血性贫血、新生儿黄疸等。故先天性葡萄糖－6－磷酸脱氢酶(G－6－PD)缺乏者、孕妇、早产儿、新生儿不宜用，用药过程中定期检查血象。 4.其它 恶心、呕吐、眩晕、头痛等。 磺胺嘧啶(SD)：中效磺胺药，其特点是口服易吸收，易透过血脑屏障，进入脑脊液的浓度高，是治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药。也适用于治疗泌尿道感染。但在尿中易析出结晶，需注意对肾的损害。 磺胺甲噁唑(SMZ)：中效磺胺药，抗菌作用与SIZ相似。蛋白结合率较高；常与TMP制成复方新诺明，抗菌范围较广，且对伤寒杆菌有效，常用于泌尿道感染。呼吸道感染和伤寒等。代谢物在尿中溶解度较高，不易形成结晶尿，故从尿中高浓度排泄时用于治疗泌尿道感染。 三、抗菌增效剂 甲氧苄啶() 抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强单用易引起细菌耐药性。 增效作用原理主要机制是抑制二氢叶酸还原酶，阻断叶酸合成，阻止细菌核酸的合成，而磺胺类药能抑制二氢叶酸合成酶，故两者合用，分别阻断叶酸代谢的不同环节，呈双重阻断作用，作用增强数倍至数十倍，且降低抗药性并减少用药剂量。临床上最常用与SMZ合用，两者半衰期大致相同，利于血药浓度保持一致。 【不良反应】较少。大剂量或长期应用可引起粒细胞减少、血小板减少、巨幼红细胞性贫血。可用四氢叶酸防治。 第四十一章 抗真菌药 (了解) 真菌感染可分为两类： 浅部感染：主要由各种癣菌侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等引起。治疗的药物有灰黄霉素、制霉菌素、伊曲康唑及局部应用的克霉唑和咪康唑深部感染主要由白色念珠菌和新型隐球菌引起的深部组织及内脏器官感染，治疗药物有：两性霉素B两性霉素B 多烯类抗深部真菌药。 【抗菌作用】广谱抗真菌药，为治疗深部真菌感染的首选药。它能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇相结合形成孔道，从而增加膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏而致死。细菌的细胞膜不含固醇类物质，故本品对细菌无效。 【临床应用】主要用于治疗全身性深部真菌感染。治疗真菌性脑膜炎时，需用小剂量鞘内