抗击乙肝耐药HIV耐药和治疗告诉我们什么.PPT

抗击HBV耐药：HIV治疗和耐药的启示 广州市第八人民医院 唐小平 教授 HIV和HBV的病毒学特点 HBV病毒的复制周期 HIV和HBV在基因组结构.复制特性和感染有一定的相似性 聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域(包括A-G区),同源性更高 二. 具高复制能力,(HIV100亿/天, HBV1000亿/天) 1.病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能 2.高突变率（~105 碱基对/复制周期），因此以每天1010-12病毒生成，每一个碱基对都有可能发生突变, 同样,抗病毒治疗易产生耐药 3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种 三. 宿主免疫应答不良形成慢性感染 1.相对平衡状态：高复制率和高清除率 2.HBV和HIV持续保存在宿主细胞内：不能彻底清除或治愈 抗HIV药物有多种类型，分别作用于不同的靶位点 NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 (1987~) PI：蛋白激酶抑制剂(1995~) NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(1996~) Entry inhibitor：病毒黏附抑制剂(2003~) CCR5受体阻断剂 整合酶抑制剂 目前共23种独特的抗HIV药物被FDA批准上市 HIV耐药 原发耐药：ART治疗前存在耐药株 1. ART治疗前,其他治疗方案已选择出单药或多药耐药株 2. 耐药病毒株的传播 由于抗HIV药物广泛使用，在发达国家已达5%-20%1-2 NRTI: 5.5-12.4%3 NNRTI: 1.9-8.1%3 PI: 2.7-6.6% 3 继发耐药：治疗过程中由于药物选择性压力存在而筛选出来的耐药。耐多药问题较常见。 中国HIV/AIDS 的原发耐药 抗HIV药物的治疗 起始HIV基因型耐药及药物敏感性分析(如果条件容许) 采用高效抗逆转录病毒HAART治疗 (联合治疗) 联合用药方案 2 NRTIs ＋ 1 NNRTI 2 NRTIs ＋ 1 PI 临床上耐药的检测 Indications for use of resistance testing have greatly expanded Genotype preferred Treatment naive: acute or chronic infection Early virologic failure Patient no longer on therapy Phenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferred High-level resistance to NRTIs or PIs on genotype Multiple regimen failure with limited treatment options HIV-1 dynamics after interruption of HAART cccDNA完全清除需要多长时间 同时加强依从性教育和管理 在开始HAART之前应与病人有充分的交流，让他们了解治疗的必要性、治疗后可能出现的不适、坚持规律用药和服药后必须进行定期检测的重要性，以及在发生任何不适时应及时与医务人员联系。同时要得到其家属或朋友的支持，以提高病人的依从性。 依从性与治疗成功的关系 HBV耐药问题 LMV 耐药影响后续治疗效果 所以应重视HBV耐药管理策略 挽救治疗 预测耐药 预防耐药 预防耐药胜于治疗耐药 预测耐药和挽救治疗需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案---临床实际---目前仍在采用晚期挽救治疗 耐药突变可以长期保存---cccDNA存在耐药突变报道 耐药突变可能导致与后续治疗药物的交叉耐药 如何预防耐药 小结: HIV耐药处理的经验告诉我们什么？ HBV耐药病毒株传播是可能的，必须高度重视耐药问题，以免造成严重公共卫生问题 起始有条件做基因型或表型检测，选择敏感和高效抗病毒药物, 增加耐药屏障 长期（终身？）治疗 提高依从性：HBV治疗中出现病毒学突破30%与依从性有关 核苷类药物单药使用易引起耐药，开发多靶位点抗病毒药物，联合不同靶位点药物是抗击HBV耐药的重要策略 目前抗HBV药物只有两类，要着眼长期抑制HBV复制的治疗目标，根据正确耐药管理策略,保证长期抗病毒的疗效 谢 谢 ! HBsAg 被膜 部分双链 DNA A(n) 感染性HBV病毒颗粒 (-)-DNA 感染性HBV病毒颗粒 mRNA cccDNA DNA 多聚酶 逆转录酶 被包裹的前基因组 mRNA Lai et al., J Med Virol 2000 抗HIV药物的作用靶位点及新