选择性COX-2抑制剂药理问题-专家谈.PDFVIP

选择性 COX-2 抑制剂药理问题-专家谈 2017-02-24 本期专家 王汝龙 首都医科大学附属北京友谊医院 李玉珍 北京大学人民医院 疼痛是很多病人最常见的症状。非甾类消炎药是为这类病人减轻病痛的一线药物。选 择性环加氧酶 2(COX-2)抑制剂是新一代的非甾类消炎药，它具有更好的消炎镇痛效果，并 大幅减少了胃肠道不良反应。本文将对 COX-2 抑制剂药物相关问题进行深入讨论，以便对 抗炎药物的选择进行评估。 1 选择性 COX-2 抑制剂的发展历程 NSAIDs 的作用机制是通过抑制环氧酶(COX)的活性进而阻断花生四烯酸转化为前列 腺素、前列环素和血栓素 A2(TXA2)而发挥其药理作用。自 1987 年 发现存在 2 种不同的 COX——COX-1 和 COX-2 ，并很快证实与结构性表达的COX-1 不同，COX-2 主要在某 些细胞或组织受到诸如炎症刺激时才表达 1。这一发现不仅使选择性地抑制 COX-2 成为可 能，而且，避免了此前众多传统 NSAIDs 由于同时抑制 COX-1 而导致的胃肠道副作用，因 而极大地刺激了选择性 COX-2 抑制剂作为新型抗炎药物的研发和推广。 1999 年 COX-2 选择性抑制剂药物罗非昔布在墨西哥上市，用于治疗类风湿性关节炎 (RA)、骨关节炎(OA)和急性疼痛，其 COX-2 的 IC50 为 0.77umol/L,而对 COX-1 几乎无抑 制效果。同年，塞来昔布在美国上市，用于治疗 RA 和 OA。其对 COX-2 和 COX-1 的 IC50 分别为 6.7±0.9 和 0.87±0.18 umol/L,COX-2 的选择性(COX-1 和 COX-2 的 IC50 比值)为 7.6。2001 年，伐地昔布在美国上市，对 COX-2 的选择性为 30 ，用于治疗RA 和 OA。 2002 年，依托考昔在墨西哥上市，对 COX-2 选择性高达 106 ，适用于治疗OA 急性期和 慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎(GA)。总体趋势上，对于抗炎药物的研 究经历了从传统 NSAIDs(t-NSAIDs)向 COX-2 选择性抑制剂药物的转变。需要注意的是， COX-2 的选择性是相对概念，是相对于 COX-1 的选择性(COX-1 和 COX-2 的 IC50 比值)。 药物对 COX-2 的高选择性意味着对 COX-1 的影响远低于其他药物，即胃肠道的风险更低， 但并不意味着对 COX-2 高选择性的药物对 COX-2 的抑制性也远远高于其他 COX-2 抑制 剂。选择性 COX-2 抑制剂的 IC50 抑制 COX-2 所需浓度均在(0.53-1.1)μM 之间 2。 2COX-2 抑制剂与传统 NSAIDs 的心血管不良事件风险解析 在 2005 年罗非昔布大规模药物召回事件中，人们开始意识到选择性 COX-2 抑制剂的 心血管不良事件风险，也有一些理论开始 试图对这一现象进行解释。其中，前列环 素 (prostacyclin ，PGI2)和促凝血素(thromboxane ，TXA2)的失平衡理论开始流行于学界，该 理论基于两点发现： 1. PGI2 可以抑制血小板聚集并扩张血管，而 TXA2 可以引发血小板聚集并收缩血管； 2. PGI2 由 COX-1 和 COX-2 催化产生，但是后者是主要途径，而 TXA2 仅由 COX-1 催化产生。 该理论还认为 PGI2 和 TXA2 在血小板聚集以及血管扩张作用中起到了平衡调控作用， 因此，当选择性抑制 COX-2 后，TXA2 不受影响，而 PGI2 的水平被极大的降低了，这导致 了两者的比例严重失调，原本 PGI2 和 TXA2 在血小板聚集以及血管扩张作用中的平衡被打 破，导致心血管不良事件风险增加。 然而，该理论目前仍属于一种假说，并没有严谨的证据来对其理论进行充分论证。根 据这一理论，传统 NSAIDs 同时抑制 COX-1 和 COX-2 应当有更好的心血管安全性，然而 事实并非如此，目前多个研究均发现 3,4,5 ，无论是传统NSAIDs 还是选择性 COX-2 抑制剂 都会带 来相似 的心 血管风 险