氟氯苯胺生产与发展.pdfVIP

上 维普资讯 。 咎亍 ⑩ 氟氯苯胺生产与发展 丁文 6、； 一 1概述 氟氯苯胺是合成新型、高效、广谱 、抗感染新药氟哌酸的重要 中闻体 ．是喹诺酮酸类药物的 基础原料，同时还是农药和除草剂的重要中间体 。氟氯蓉胺 台成工艺有多种，按起始原料分有 六条合成路线．分别是邻二氯苯法 、对硝基氰苯法、邻氯苯胺法 、苯胺法 、对硝基苯胺法 、硝基苯 法。而 目前国内外工业化主要采用邻二氯苯法和对硝基氯苯法。本文将着重介绍这 二种方 法 。 2主要合成工艺 2 1对硝基氧苯法 对硝基氯苯为起始原料 ，经氯化、氟化 、还原三步制备氟氯苯胺，反应式如下 ； 惫 龟 2．1．1氯化 F 在反应器 内加入对硝基氰苯．无水三氰化铁和少许辅助催 化剂 I2．将反应体 系加热到 120C，待蔗料溶化后通入氯气，搅拌进行反应．用气相色谱检测反应进程，调节氯气加入量和 反应温度，待色谱图中原料峰基本消失，即停止反应．反应液用 50℃水水洗至中性．干燥，将产 物 3．4一二氯硝基苯进行精馏提纯。 在谤步反应中，对硝基氯苯的氯化反应除生成 3．4一二氯硝基苯之外，还伴有多氯代硝基 苯、氯苯及微量的2，5一二氯硝基苯生成。催化剂量、氯气加入量、反应温度及时伺四个困素 中任何一方控制不好．就会使副产物增多，若要使原料完全反应．常伴有大量的副产物生成．必 须适 当时候 ．停止反应．通过精馏将期望产物与副产物和原料分开 ，由于对硝基氯苯熔点较低． 挥发性大，其棒馏操作有一定的难度，因此该步骤催化剂及反应条件的选择非常关键。 2．1．2氟化 将 3，4一二氯硝基苯、溶剂无水二 甲基亚砜、无水氟化钾及少量催化剂加入反应器中，加 热至沸，在氯气的保护下，搅拌进行反应．控制原斟反应完毕后，冷却、抽滤，用少量二 甲基亚酸 洗涤残渣，滤液加入水分离后．水溶液进行水蒸汽蒸馏、乙醚萃取、无水硫酸钠干燥、过滤脱去 溶剂 ．即得 3一氯一4一氟硝基苯。 3．4 一二氯硝基革的氟化反应受溶剂 、含水量、原料配比及反应时间甍圆素影噙碾太 ．该 步反应主要副产物是 2．2’一一 氯 一4，4 一二硝基联苯醚 由予原料 、溶剂价格较高．因此催化 剂选用尤为关键 ．高教催化剂可以明显降低原材料消耗，提高收率。 - 8 t 维普资讯 2．13还 原 向反应器中加入 3一氯 一4～氟硝基苯、还原铁粉、己醇和水．加热至 6O℃，开动搅拌器 向 反应器巾加入盐酸．使反应体系温度保持在 80—9012，反应 2．5h后停止反应．反应液冷却后， 用有机溶液萃取 、干燥、过滤 、脱去溶剂 ，最后蒸馏得氲氯苯胺 ，产 品冷却干燥后为 白色结晶。 该还原反应采用铁粉法，尽管工艺成熟 ，但反应后 留下大量 的铁泥，污染严重 国外采用催 化加氢法，我国 目前也积极研究与开发。催化加氢技术近年来在我国发展较快，目前影响催化 加氢应用与开发的主要因素之 ，就是一些带氯的硝基化合物催化加氢 比较困难，因为加氢时 脱氯现象时有发生，氟氯硝基苯也不例外，但选择合适 的脱氯抑制剂能有效抑制脱氯，使反应 正常进行，国外对此研究较多，有许多专和j报道，如吗啉、有机胺 、磷酸三苯酯、甲l胖盐等作为抑 制脱氯剂都有不错 的效果。在本反应 中最好采用苯并噻唑、双颧胺等作抑制脱氯剂 。 2．2邻二 氯苯法 邻一：氯苯为起始原料，经硝化、氟化、还原 ：步制备氟氯苯胺 ．反应式 如下： 2 21硝化 将 一定量和 比例 的浓硝酸 、浓硫酸 、水组成 的混酸溶液加入反应器，控制温度在 40℃ 下．加入邻二氯苯，再缓慢升温至 60℃左右，维持温度反应 2小时，再于 60—65℃下反应 1小 时．冷却、静置，抽 出废酸，将有机层中和、水洗 、过滤 、干燥得 3，4一二氯硝基苯。 该步是氟氯苯胺制备的关键工艺，硝化剂的选择与组成 ，工艺条件控制等 困素对制取 3，4 一 二氯硝基苯影响很大，尤其是硝化剂的选