磺丁基醚鄄茁鄄环糊精拆分莫达非尼及其立体选择性差异研究-分析化学.pdfVIP

第4 1 卷 分析化学 (FENXI HUAXUE )摇 研究报告 第10 期 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 摇 2013 年10 月 Chinese Journal of Analytical Chemistry 1566 ~1570 DOI:10.3724/ SP.J.1096.2013.30121 磺丁基醚鄄茁鄄环糊精拆分莫达非尼及其立体选择性差异研究 1 1 1 *2 王 伟摇 周晓娟摇 季一兵摇 相秉仁 1 2 (中国药科大学 分析化学教研室 ,分析测试中心 ,南京210009) 摘摇 要摇 利用毛细管电泳和分子模拟对磺丁基醚鄄茁鄄环糊精(SBE鄄茁鄄CD)在莫达非尼手性拆分中的立体选择性 差异进行了研究。 考察了环糊精浓度和温度对对映体手性拆分的影响。 在15 ~35 益温度范围内,考察了对 映体的保留和分离行为。 结果表明,随着温度的升高,手性分离变差,并以ln琢对1/ T作图,得到的Van忆t Hoff 曲线具有良好线性关系(r=0.995)。 热力学结果表明,此手性拆分过程为焓控过程。 在5 ~50 mmol/ L范围 内,考察了SBE鄄茁鄄CD浓度对分离的影响,采用双倒数法求得莫达非尼S鄄和R鄄对映体与SBE鄄茁鄄CD的结合常数 分别为58.0 和70.6 L/ mol。 分子模拟实验以Gold对接完成,结果表明,莫达非尼R鄄对映体相比S鄄对映体与 SBE鄄茁鄄CD结合更稳定,且两对映体与SBE鄄茁鄄CD结合的差异主要来源与氢键贡献的差异。 关键词摇 磺丁基醚鄄茁鄄环糊精;莫达非尼;手性拆分;毛细管电泳;立体选择性差异 1摇 引摇 言 [1] 莫达非尼(Modafinil)是一种用于治疗发作性睡眠和轮班工作睡眠障碍的神经兴奋剂 。 莫达非尼 结构中有一个手性硫原子(见图1),存在一对手性对映体,其手性对映体在药理药效方面具有一定差 [2] 异 。 目前,已有R鄄异构体阿莫达非尼上市,因此其手性拆分在药物质量控制等方面具有重要意义。 [3,4] 莫达非尼手性拆分已有文献报道的多为手性柱拆分 ,本研究组建立了以磺丁基醚鄄茁鄄环糊精(SBE鄄 [5] 茁鄄CD)为手性拆分试剂的毛细管电泳分离方法 。 但在环糊精与莫达非尼对映体的拆分作用机理方 [6] [7,8] 面,未见相关报道。 手性对映体的拆分机理研究目前有高效液相色谱 、毛细管电泳 、手性传感 [9,10] [11~13] 器 和分子模拟 等方法。 本研究以毛细管电泳法拆分莫达非尼对映体,探讨莫达非尼手性拆分 的热力学问题;同时借助分子模拟方法计算模拟环糊精鄄莫达非尼异构体之间相互作用,预测包合物的 三维结构及其稳定性,从分子相互作用角度解释环糊精手性识别莫达非尼的机理。 2摇 实验部分 2.1摇 毛细管电泳分离实验 3D 仪器:HP CE毛细管电泳仪(Agilent公司),DAD检测器,ChemStation工作站,熔融石英毛细管柱 (河北永年光导纤维厂)。 试剂:R鄄莫达非尼对照品和