作用于hiv包膜蛋白亚基gp41的多肽类融合抑制剂.pdfVIP

维普资讯 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2003Nov；19(11)：1201～8 ·1201 · ◇讲座与综述◇ 作用于 HIV包膜蛋 白亚基 gp41的多肽类融合抑制剂 刘 叔文 吴曙光 姜世勃 ( 第一军 医大学药物研 究所 ，广州 510515) 中国图 书 分 类 号 R 341；R 341．6；R 373．9；R 512．91； 继逆转录酶抑制剂和蛋 白酶抑制剂后的第三类抗艾 R 977．6：R 978．7 滋病药物 ，即 HIV 融合抑制剂 (HIV fusioninhibi～ 文献标识码 A 文章编号 1001-1978(2003)11-1201-08 tors)，开始用于 临床 。与前两类药物不 同，HIV 融 擒要 HIV gp41是病毒包膜上介导 HIV 与靶细胞膜融合 合抑制剂能抑制 HIV进入靶细胞 的过程 ，在感染 的 的跨膜糖蛋 白，其包膜外区包括位于 N末端 的融合 多肽和 最初环节抑制艾滋病 的传播 。 下游 的 N末 端重复 序列 (NHR)，以及 C末 端 的重 复序列 HIV为包膜病 毒 ，在 HIV 感染靶细胞 的过程 (CHR)。衍生于 gp41NHR和 CHR的 N一多肽 和 c_多肽具 中，首先是病毒包被膜与靶细胞的细胞膜发生融合 ， 有抑制 HIV与靶细胞融合 的活性 ，其 中c．多肽 T-20已获得 然后病毒的遗传物质 RNA进入靶细胞 内，复制并 美 国FDA批准 ，成为继逆转录酶抑制剂和蛋 白酶抑制剂后 的第三类抗艾滋病药物 ，即 HIV融合抑制剂 。由于 T-20等 释放新的病毒 。HIV 与靶细胞融合 的简要过程如 为多肽类药物 ，容易被体 内蛋 白酶降解 ，临床剂量大，用基因 下 ：HIV包被糖蛋 白表面 gpl20亚基与靶细胞上 的 工程手段难 以满足需要 ，因此只能采用多肽合成技术进行生 CD4和辅助受体分子 (趋化 因子受体 CCR5或 CX— 产 ，成本高 昂。为此 ，人们希望寻找到具有相似机制 的活性 CR4等)先后发生结合 ，导致跨膜亚基 gp41的构象 短肽 ，或通过多肽设计使活性多肽适合用基 因工程进行大规 发生 改变 ，其 N 端 的融合肽插入到宿主细胞膜 内， 模生产 。近年来 ，对 N一多肽和 c．多 肽进行结构改造 已成为 启动病毒包膜与靶细胞膜 的融合 ，完成病毒进入宿 研究的热点 ，出现 了许 多相对分子质量较小 ，不 容易被 内源 主细胞 的感染过程 。因此 ，在整个融合过程 中，只要 性蛋 白酶 降解 ，或者 能用基 因工程手段生产 的活性 多肽 ，同 抑制其 中任何一个环节 ，就可能抑制 HIV进入靶细 时多肽药物抑制 HIV感染的作用机制也因此而逐渐清晰起 胞 ，从而预防和治疗 HIV 的感染 。近年来 ，这类抑 来 。 制 HIV进入靶细胞 的药物研 究进展非常迅速 。文 献 中把这类药物称为 HIV融合抑制剂 ]或 HIV进 关键词 HIV gp41；HIV