原料申报临床资料16号.doc

化学药品 　 资料项目编号：3.1-16 盐酸帕洛诺司琼申报临床技术资料 药理毒理研究资料综述 ×××制药股份有限公司 目 录-1前言 16-2药理毒理研究总结 16-2-1主要药效学试验及文献资料 16-2-2药代动力学试验及文献资料 16-2-3毒理学试验及文献资料 16-2-3-1一般药理学试验及文献资料 16-2-3-2急性毒性试验及文献资料 16-2-3-3长期毒性试验及文献资料 16-2-3-4致突变试验及文献资料 16-2-3-5生殖毒性试验及文献资料 16-2-3-6致癌试验及文献资料 16-3对药理毒理研究的分析和评价 16-3-1研究项目选择的依据 16-3-2药物的有效性 16-3-2-1对试验设计和方法的评价 16-3-2-2对结果的分析和评价 16-3-3药物的安全性 16-3-3-1对试验设计和过程的评价 16-3-3-2对结果的分析和评价 16-3-4综合评价 16-4参考文献 16-1前言 16-1-1化合物概况 通用名：盐酸帕洛诺司琼 英文名：palonosetron hydrochloride 化学名：(3aS)-2-[(S)-1-Azabicyclo [2.2.2]oct-3-yl] -2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1- oxo-1Hbenz[de]isoquinoline hydrochloride 化学结构式： 本品含两个手性中心，但其单一的合成产物为（S，S）对映体，其化学结构式如下： .HCl 分子式：C19H24N2OHCL 分子量：332.87 性状：盐酸帕洛诺司琼为一白色到类白色结晶粉末，易溶于水。可溶于丙二醇-1-2临床应用概况 适应症：用于癌症化疗所致的恶心和呕吐。 发病机制：癌症化疗引起恶心和呕吐的发生率较高，特别是使用顺铂等化疗剂时。5-HT3 受体位于最后区葛兰素史克公司Ondansetron）、罗氏公司的granisetron）、安万特公司的Dolasetron）、日本烟草的阿扎司琼Azasetron）、日本山之内的雷莫司琼Ramosetron）、诺华公司的托烷司琼tropisetron）等，盐酸帕洛诺司琼为国外最新开发上市的司琼类止吐药，与这些药物相比，副作用相似，而盐酸帕洛诺司琼疗效更好。 疗效：以下是盐酸帕洛诺司琼与昂丹司琼和多拉司琼相比较防止卡铂、顺铂、环磷酰胺、阿霉素等化疗药物引起的中度和重度呕吐的临床研究结果。 表1 防止急性恶心和呕吐（0-24小时）的完全有效完全有效 [2%,23%] [-2%,22%] [-9%,33%] -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 完全有效率差异 Ondansetron 32 mg静注 185 69 2 Aloxi 0.25mg 189 63 NS Dolasetron 100mg静注 191 53 重度呕吐原性 3 Aloxi 0.25mg 223 59 NS Ondansetron 32 mg静注 221 57 a：intent-to-treat分析群 b：双侧 Fisher’s 精确性检验，显著性水平在α=0.025。 c：这些研究用于表明非劣效性–15%表明Aloxi和参比制剂之间的非劣效性完全有效完全有效 [8%,30%] [3%,27%] -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 完全有效率差异 Ondansetron 32 mg静注 185 55 2 Aloxi 0.25mg 189 54 0.004 Dolasetron 100mg静注 191 39 a：intent-to-treat分析群 b：双侧 Fisher’s 精确性检验，显著性水平在α=0.025。 c：这些研究用于表明非劣效性–15%表明Aloxi和参比制剂之间的非劣效性完全有效完全有效 中度呕吐原性 1 Aloxi 0.25mg 189 69 ＜0.001 [7%,31%] [0%,24%] -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 完全有效率差异 Ondansetron 32 mg静注 185 50 2 Aloxi 0.25mg 189 46 0.021 Dolasetron 100mg静注 191 34 a：intent-to-treat分析群 b：双侧 Fisher’s 精确性检验，显著性水