托普利.doc

卡托普利(62571-86-2)的生产方法：??? 由L-脯氨酸经异丁烯缩合、苄氧基羰酰氯酯化、氢气氢化、3-乙酰硫代-2-甲基丙酸缩合、双环己胺成盐、脱盐、水解而得。 ? 230g L-脯氨酸溶于1L水和400ml 5mol/L氢氧化钠所成的溶液，用冰浴冷却，在剧烈搅拌下，半小时内分5批加入460ml 5mol/L氢氧化钠和340ml氯甲酸苄酯。加毕在室温下搅拌1h，反应液用乙醚萃取2次后，用浓盐酸酸化。沉淀过滤，干燥，得442g N-苄基羰基-L-脯氨酸，熔点78~80。180gN-苄基羰基-L-脯氨酸溶于300ml二氯甲烷，800ml液体异丁烯和7.2ml浓硫酸所成的溶液，在压力容器中震荡72h。减压后，蒸去异丁烯，剩余液依次用5%碳酸钠及水洗，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得205g N-苄基羰基-L-脯氨酸叔丁酯。?? 205g N-苄基羰基-L-脯氨酸叔丁酯溶于1.2 L无水乙醇，在常压下以10%钯-炭为催化剂，加氢氢化直至逸出的氢气中仅有痕量的二氧化碳(约24h)。过滤除去催化剂，滤液在4.0kPa下浓缩，剩余物真空蒸馏，得到L-脯氨酸叔丁酯，沸点50~51/133Pa。??? 5.1g L-脯氨酸叔丁酯溶于40ml二氯甲烷，搅拌并用冰浴冷却。加入15ml DCC(二环己基碳化二亚胺)，随后立刻加入4.9g 3-乙酰巯基-2-甲基丙酸溶于5ml二氯甲烷所成的溶液。在冰浴上搅拌15min后，再在室温下搅拌16h，过滤除去沉淀，滤液减压浓缩至干。剩余物溶于醋酸乙酯，水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干。剩余物即为N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨基叔丁酯，用柱层析(硅胶-氯仿)提纯后得7.9g。??? 往55ml苯甲醚和110ml三氟乙酸的混合溶液中，加入7．8g N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸叔丁酯，在室温下放置1h。减压蒸去溶剂，剩余物用乙醚-己烷沉淀数次。沉淀物(6.8g，消旋体)溶于40ml乙腈，加入4.5ml二环己胺，其中只有(S，S)异构体可和二环己胺成盐。过滤出结晶的盐，并在新蒸馏过的乙腈中沸腾，然后冷至室温，过滤，得到3．8g的(S，S)L-脯氨酸衍生物的二环己胺盐，熔点187~188。用丙醇重结晶后，[α]D20-67°(C=1.4，乙醇)。该盐悬浮于5%硫酸氢钾和醋酸乙酯的混合溶液。分出的有机层水洗，并浓缩至干，剩余物用醋酸乙酯-己烷结晶，得光学活性的(S，S)-N-(3-乙酰巯基-2-D-甲基丙酰基)-1-脯氨酸，熔点83~85。??? 0.85g上述得到的光学活性的脯氨酸衍生物溶于5.5mol/L氨的甲醇溶液，在室温下保持2h,减压蒸去溶剂，剩余物溶于水，用酸型离子交换树脂(Dowex50，分析级)进行层析，展开液为水。收集巯醇试验现阳性的流出液，冷冰干燥。剩余物用丙酮-己烷结晶，得0.3g的卡托普利，熔点103~104。?? α-甲基丙烯酸和硫代乙酸加成，得到α-甲基-β-乙酰硫基乙酸，再用氯化亚砜氯化成酰氯后，直接和脯氨酸在氢氧化钠(作为缚酸剂)的作用下，得到N-(3-乙酰巯基-2-甲基丙酰基)-L-脯氨酸，此是消旋体，和方法1一样，用二环己胺成盐进行光学拆分，得到(S，S)体，然后氨解脱去乙酰基，即得卡托普利。?? 2-甲基丙烯酸溶于氯仿，在-10和搅拌下，通入理论量的溴化氢0静置过夜。浓缩，收集81.5~84/670Pa的馏分，得3-溴-2-甲基丙酸，收率90.9%~93.1%。往3-溴-2-甲基丙酸中，滴加氯化亚砜，升至70搅拌。排除残气后，收集41~43/1.2kPa的馏分，得3-溴-2-甲基丙酰氯，收率89.5%~90.3%。在-2和搅拌下，往8%氢氧化钠和L-且甫氨酸的溶液中，滴加3-溴-2-甲基丙酰氯。滴完搅拌。冷却，用浓盐酸调至Ph=1~2，乙酸乙酯提取，干燥，过滤。搅拌下滴入二环己胺，然后置冰柜中冷却，抽滤，干燥，异丙醇重结晶，得化合物(I)的二环己胺盐，收率47.1%~48.3%。将其溶于10%硫酸氢钾，加入乙酸乙酯，搅拌，用乙酸乙酯提取，干燥，过滤，蒸干，用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得有光学活性的化合物(I)，收率85.5%~88.6%，[α]D20-94°~-95.4°。将化合物(I)、氢氧化钠水溶液和三硫代碳钠，在50搅拌。冷至室温，过滤，乙酸乙酯提取，干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯重结晶，得卡托普利，收率65.9%，熔点104~107，[α]D20-127°(C=2.0，乙醇)。学属性: 卡托普利(62571-86-2)的化学性质：??? 白色或类白色结晶性粉末，有类似蒜的特臭，味咸。??? 易溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或氯仿，溶于水，不溶于乙醚或己烷。??? 其晶形有两种，为同质异晶体，熔点106(