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Src（sarcoma gene）受体激酶家族抑制剂 研究综述 药学0703班 U200717953 周俊 Src（sarcoma gene）受体激酶家族抑制剂研究综述 摘要；本文介绍了src的组成，作用以及与相关疾病的作用，总结了近几年研究src激酶家族的方向，以src激酶家族作为靶点寻找抗癌药物中的一些进展和成果，并逐一分析比较有代表性的药物，如喹啉衍生物，嘧啶衍生物等等化合物，最后总结近期成果，指出现有工作的不足和未来的研究方向。 关键词 鸡肉瘤病毒基因（src） 酪氨酸蛋白激酶 抑制因子 ATP结合位点 引言： sarcoma gene（鸡肉瘤病毒基因，以下简称src）的组成 Src是一类癌基因，其表达产物主要是酪氨酸蛋白激酶类。Src在许多组织细胞中表达，在癌症发病机制中处于重要的地位，是肿瘤，癌症分子表达途径的重要的激酶。Src家族是研究最早最深入的家族，包括Blk, Brk, Fgr, Frk,Fyn, Hck, Lck, Lyn, c-Src, Srm,c-Yes等成员。根据氨基酸序列，可以分为两个亚族：一族是Src, Fyn, Yes and Fgr并且广泛在不同的组织中表达，Lck, Blk, Lyn and Hck和造血细胞有关.研究表明，Src与其他众多酶类可联合在一起促进多个细胞反应进程。Src 与多种激酶受体偶联，包括酪氨酸激酶受体，整合单白受体，G蛋白偶联受体等。.通过偶联作用影响细胞生长，发育，乃至转移扩散。最好的例子就是与EGFR（一种有关细胞生长的受体）的结合，Src可以使EGFR自身磷酸化，降低EGFR的中间体的调节与胞吞作用。 除了牵涉到细胞内的反应，Src可能也在初级肿瘤细胞的转移中扮演着一个重要的角色。实际上Src转移细胞的存在减少了ECM反应以及组织反应的损失。分子调节这些过程的机理建立在Src和FAK的反应的基础上。Src与粘附分子有关。Src的磷酸化使得在粘附分子上的整联蛋白受体接收的黏着性与转移信号得以传播。 Src的作用靶点 一般来说就目前的研究而言，src的作用靶点有以下几类： 第一种是以src激酶为作用靶点。到目前为止还没有被批准的src激酶抑制剂，但是新的分子，有选择性的有潜力的化合物已经在被合成。设计 测试更加有效的抑制剂，运用分子模型筛选技术，组合化学研发新的药物已经成为趋势。一般而言，一个抑制剂的选择性应该严格作用于癌细胞而不干扰正常细胞的生长进程，抑制剂也应间接作用于酶合成这样的在癌细胞进程中也会发生的物质。 第二种就是以SH2和SH3区域为靶点的药物，该药物是很多疾病的重要靶点，如癌症cardiovascular ，restenosis。这些分子阻断src和其他蛋白底物作用属于信号阻断途径，一般而言，SH2区域识别特殊的多肽包括一个磷酸化的酪氨酸残基。SH2的抑制剂分子设计基于氨基酸特定的排列顺序。在许多例子中，多肽库中产生的第一代配体给与了重要的信息以成功设计连接无受体的src的SH2的受体。而SH3的抑制剂则是基于与该区域作用的分子的多肽，其配体能够和SH3区域的酪氨酸富集区作用，但是一般而言这种作用是很弱的，因为形成的离子键和氢键数量有限。因此SH3抑制剂KI值在微摩尔范围内很低。尽管合成此种抑制剂的效果已经显现，但只有少量例子在文献中出现。 Src激酶家族的作用 Src酪氨酸激酶联系的受体对细胞的生长和分裂是非常重要的，它具有双重作用，既可以作为一种受体，又可以作为一种酶(酪氨酸激酶)。在其休眠状态时，酶的活性部位是关闭着的，但当受体被信号分子激活，其活性部位被打开，同时在细胞内部产生级联信号，这种信号可以是基因激活，蛋白质被大量合成，细胞因此大量复制，繁殖分化。当这些受体变的不能控制或对其表达过度时，就有可能导致肿瘤等疾病的发生。受体的过度表达式由于对其遗传基因密码的过度表达引起【1】 由此可见，将级联信号传递过程中各个环节中参与的酶或受体作为靶点，阻断信号传递将会非常有意义，该类src激酶抑制剂可能会取得比较好的效果，有可能可以开发出疗效较好的抗肿瘤药物。 激酶催化的磷酸化过程 如果要设计出高效的酶抑制剂，首先要弄清该酶所催化的反应以及底物的性质，该种激酶的底物有两个，一个底物是另外一个蛋白质分子的酪氨酸残基，而另一个底物是三磷酸腺苷，它是磷酸化过程的磷酰化试剂，镁离子对于ATP与酶键合的作用是非常重要的，磷酸化过程包括磷酸基从ATP分子向酪氨酸残基的转移过程。 Src激酶家族与疾病关系 癌症 SFK（src酪氨酸激酶家族，以下简称SFK）在细胞标记以及许多细胞疾病发生发展的过程中扮演着重要的角色，尤其是癌症。正常细胞对不同生理条件包括有丝分裂发生，分化，生存，粘附以及转移表现出不同的应答方式，所