原料药工艺研发与控制-小试工艺的中试放大.pdfVIP

工艺过程的概念：在生产过程中凡直接关系 到化学合成反应或生物合成途径的次序，条 件（包括配料比，温度，反应时间，搅拌方 式，后处理方法和精制条件等）通称为工艺 条件。 制药通行惯例是： 小试阶段 开发和优化方法 1. —— 2. —— 中试阶段 验证和使用方法 3. 工艺验证 商业化生产阶段 使用方法，并根据变更情 / —— 况以决定是否验证 4. 批量的讨论 备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（ ） √ 大生产批量不得大于中试批量的十倍（×） 1.确定所有可能影响生产工艺的工艺参数和物料属性 2.利用风险评估的方法确定高风险参数和/或属性 3.确定这些高风险参数和属性的水平和范围 4.采用合适的DOE来设计实验方案 5.开展实验研究 6.分析实验数据，确定哪些工艺参数或物料属性是关键的 7.当一个工艺参数或物料属性发生实质性变化就能导致无 法满足预期的关键质量属性时，该工艺参数或物料属性 就是至关重要的 8.对于关键参数或属性，应限定可接受的范围（设计空间 ）。而对于非关键参数或属性，则可接受范围就是研究 范围 原料药工艺研发与控制 术交流群： QQ 430035079 4 QBD理念贯穿于工艺开发全过程 工艺设计阶段 • 明确目标分子的质量要求 • 设计合理路线避免杂质的生成，保证原料药质量 • 选择合适的起始原料 • 减少对环境污染，降低生产成本 工艺确认阶段 • 明确关键工艺步骤和关键工艺参数 • 进行多变量分析，进行平行正交试验 • 确定参数可控制范围 • 建立物料及产品质量标准 工艺验证阶段 • 明确规模相关参数 • 进行规模放大试验，确定参数范围 原料药工艺研发与控制 术交流群： QQ 430035079 5 5 1、工艺设计阶段 （1）明确目标分子的质量概况（终产品的质量控制目标）： 纯度、杂质、异构体、遗传毒性杂质、残留溶剂、晶型、粒度等。 设定依据：  已上市同（类）产品质量控制，ICH指导原则，前期研发经验  根据制剂（最终上市的是制剂）质量控制要求，加强原料药质量控制 原料药质量控制 与制剂质量的相关性 粒度 影响制剂溶出度，从而影响药物有效 性 含量 影响制剂效力和含量均匀度 杂质：有关物质、遗传毒性杂质、影响制剂杂质和稳定性 残留溶剂、残留金属催化剂等 鉴别 制剂鉴别 原料药工艺研发与控制 术交流群： QQ 430035079 6 （2）工艺路线的设计和选择：  原料和试剂的有效来源  合成步骤的最少化 