齐墩果酸磷酸酯二钠盐的药物动力学及生物药剂学分析研究.pdfVIP

齐】教果酸磷酸酯二钠盐的药物动力学r．i生物药剂学研究 摘要 摘 要 齐墩果酸(Oleanolicacid，以下简称为OLA)届五环三萜 类化合物，具有抗炎、保肝及抗癌等作用，但由于其水溶性差， 生物利用度低，已f”重影响其临床用药。为了提高其抗癌活性和 选择性，增大其水溶度，本文合成了齐墩果酸磷酸酯二钠盐 (Disodiumoleanolicacid 墩果酸先与三氯氧磷作用生成其磷酸酯，然后转化成其二钠盐。 建立了以安定为内标的高效液相色谱法，用以测定动物血 浆、尿、肠循环液及组织匀浆中OLANa的含量。血药浓度在 品最低检测浓度为5．30I．tg／ml。各生物样品的提取回收率在70％ 以上，日内、日间精密度均小于8．6％。本法简便、可靠，线性 范围广，可满足临床药物动力学研究的需要。 本文采用大鼠在体、离体小肠回流实验装置，研究了OLANa 的小肠吸收动力学。实验结果表明：在体小肠胆管结扎与不结扎 的最终吸收程度分别为43．4％、43．7％。经方差分析，两者间无 显著性差异(P0．05)，证明大鼠小肠吸收率不受胆汁分泌的影 响。实验浓度下，离体小肠上、下段的吸收速率常数(Ka)分 别为O．318h-1、0．300h1，经方差分析，两者间无显著性差异 影响。此外，离体小肠实验在三种不同浓度下的吸收速率常数间 没有显著性差异(Po．05)。说明其吸收机制属于被动扩散。 本文研究了OLANa在大鼠体内的药物动力学特征、生物利 用度及其排泄情况。大鼠静脉注射三种剂量(40，50，60mg／kg) 药物后，其药时过程均符合二室开放模型特征，并符合线性动力 齐墩果酸磷酸酯二钠盐的药物动力学与生物药荆学研究 摘要 学。大鼠灌胃及肝门静脉给药后，其药时过程符合单室开放一级 吸收模型特征。大鼠经灌胃、肝门静脉、颈静脉交叉给药后，灌 胃的绝对生物利用度为22．03％，肝门静脉注射的绝对生物利用 度为88．89％。排泄实验表明，大鼠尿中24h原形药物排泄量占 给药量的8．93％。 本文考察了小鼠尾静脉注射OLANa后心、肝、脾、肺、胃、 肾、脑和血浆等组织中药物浓度的经时变化，统计矩分析结果表 明：小鼠的脾脏摄取率最高，其它依次为肝、肾、肺、心、血、 胃和脑。各组织中药物消除的速度以胃、肺、脑、心较快，血浆、 肝、脾消除次之，肾脏最慢。药物体内脏器分布用统计矩方法算 出的AUC和MRT，再结合Cmax进行描述较为合理。采用平衡 透析法测定了药物与大鼠血浆的平均蛋白结合率为32．5％。 OLANa后尿中的代谢物进行 对大鼠单剂量口服300mg／kg 了提取，并用电喷雾离子阱质谱法对代谢物进行结构鉴定。结果 表明：OLA为OLANa在大鼠体内的代谢物之一。 关键词 齐墩果酸：齐墩果酸磷酸酯二钠盐；生物样品； 高效液相色谱法：药物动力学：生物利用度；小肠吸收；体内分 布；电喷雾离子阱质谱；代谢物 齐墩果艘磷陵酯二钠盐的药物动力学与生物药荆学研究 ABSTRACT ABSTRACT tOleanolic to has acid(OLA)belongstriterpenoidsaponins．It beenfoundto have and possessantiinflammatorypmpenies andantitumor of antihepatic activity．However，thebioavailability OLAistoolowtobe