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结核病与遗传 (综述)2009级临床一班胡淑慧公元前400年，医学之父希波克拉底曾认为“结核病系由遗传因素引起”。从现代结核病学观点看，无疑这一学说具有很大的局限性。1882年， Koch科学地论证了结核病的病原学。从此，确立了结核病接触传染学说的主导地位。此后，不少人认为结核病与遗传无关，但是，在日常生活中，人们又发现，生活在同样一个环境里，为什么有的人受感染得病。而另一些人却安然无恙呢?就这一问题，不少学者作了有设计的调查研究与动物实验，阐明除环境这一重要因素(接触传染)外，遗传因素在结核病的发生过程中，仍是一个不能忽视的要因。本文侧重引述自1882年发现结核杆菌以来，有关遗传与结核病方面的研究结果。一、动物实验(一)对小鼠的研究Koch在结核杆菌对不同类型动物的致病力研究中，发现地鼠对结核感染比白鼠要易感得多，这是证明不同动物种属对结核病抵抗力存在差别的第一个实验证据。此后，Pierce等、Donovick等与 Youmans等都相继报道不同小鼠株对实验性结核感染致病的易感性明显不同。这种差异是由于不同株小鼠间所具不同的易感(或抵抗力)基因所致。1959年 Youmans等研究了4株同种异基因小鼠对结核感染的易感性与接种减毒菌苗后产生免疫反应的能力，发现这些小鼠对结核杆菌感染的易感性相等，但是产生免疫反应的能力明显不同。进一步提示对结核病易感性与抵抗力的差别。主要是由于具有不同遗传基因的小鼠产生免疫反应的能力不同，-从而影响了结核病的发病与病程。这一现象，将在决定结核病抵抗力的因素中进一步阐述。（二）对豚鼠的研究Wright与 Lewis研究了豚鼠家系对结核病的抵抗力(这些豚鼠家系经过大约 l4代的近亲交配)。发现皮下注射标准剂量有致病力的人型结核杆菌，在不同的际鼠家系之间生存差异达40％。显然，具有抵抗力家系的豚鼠，通过遗传，被赋于一种对结核病比其它豚鼠家系更大的抵抗力。(三)对家兔的研究许多研究注意到，不同品系 (breeds)的家兔对结核杆菌的自然抵抗力程度有一定的差异。诸如，哈瓦那品系的兔子对牛型结核杆菌的抵抗力比其他试验品系高；Lurie对五个连续近交传代的兔家系试验中，发现不同遗传背景兔家系的病程、疾病类型与肺部播散方式均存在很大差异。不同遗传素质的兔家系，经呼吸道自然传染，其疾病的表现，基本上类似人类不同群体发生结核病的各种类型。如：1．快速进展，急性致死的全身性结核； 2．长期局限的慢性溃疡性肺结核；3．介于两者之间。提示在不同的动物种类中，都存在对结核病的遗传易感性与抵抗力。(四)对牛的研究有学者对牛的自然抵抗力的种属差异问题进行了研究。由于经济问题，研究尚欠深入细致，但是在一些明显的例子中，有迹象提示，不同品种中的自然抵抗力存在一定的差异，英国皇家专门调查委员会进行了小牛的对照实验。结果皮下注射50毫克有毒牛型结核杆菌，几乎都很快产生致死性结核病；但在柏林的 Gesundheitsamt进行同样的实验，却很少产生这种情况。前者实验用的是 Jersey小牛，后者是不同品种的小牛。虽然出现不同的结果除了种属抵抗力差异的因素外，还有其他的解释，但是至少是有启发的。后来由 Soparkar与 Carmicheal在印度作的实验。提示印度当地牛的某些品种对牛型结核杆菌的抵抗力明显大于英国皇家专门调查委员会实验用的 Jersey小牛，后者用 50毫克牛型结核菌接种72条 Jersey牛。三个月的观察期间生存率只有4%；前者 141条印度本地牛接种相同剂量的高致病力牛型结核杆菌，在同样观察期的生存率为34%。而且，无论存活还是死亡的牛中，结核病的程度，印度牛明显比 Jersey牛轻，阐明不同品种的牛，对结核病抵抗力同样是不同的。（五)决定结核病抵抗力的因素许多实验证实，动物种属与人类种族中间存在对结核杆菌的易感性与抵抗力差异，那么这些差异又有些什么特性呢？Pierce等的实验结果提示：小鼠对结核病的抵抗力，不是取决于防止发生感染的能力，而是由于感染过程进展较慢，Ratcliff等用小鼠、叙利亚仓鼠、大鼠及豚鼠进行实验研究，证实对结核分枝杆菌的感染没有自然的防御功能。研究者用少量的牛型结核杆菌的 Ravenel菌株或结核分枝杆菌的 H37RV菌株，制成气雾剂，使动物吸人含有单一分枝杆菌的小滴造成肺内感染。然后每群动物在感染后的不同间隔时间处死3—4只，结果显示结核杆菌进入肺内后，大约三周时，所有动物对结核菌的反应与感染进展的模式呈高度一致。至感染第四周各种动物的结节形成率与模式发生了改变，以后每种动物与感染寄生物都有其各自的特点。这种初期高度一致的反应证明了在不同种类动物的结核病盛染时，其自然抵抗力是相同的，而那种广泛的种属差异仅仅是由于它们对结核杆菌所具有的获得性抵抗力的不同，表现在以后阶段结核病进展的变异。193