亲水骨架片的配方与设计.doc

亲水骨架片的配方与设计孙霞，于海春，张莉，杨继荣，刘瑞明 上海卡乐康包衣技术有限公司口服给药已经成为最普遍最受欢迎的给药途径。调查显示，它也是新药及新制剂研发过程中最优先使用的给药途径。口服途径的流行得益于它的如下优势：病人易接受，容易给药，剂量准确，生产成本较低且通常产品的有效期较长。对于大多数药物来说，传统的多剂量给药的速释制剂也可以提供满意的临床疗效，并能够在疗效和安全性之间进行适当的平衡。开发缓释制剂是为了提高药物的治疗效果，在控制疾病的同时将副作用减少到最低。除了临床上的优势，创新的缓释制剂还能为制药企业提供控制其产品生命周期的机会。 ????本文将重点讨论骨架系统（片剂），这一缓释制剂工业生产中常用的方法。这里还将阐述构成骨架的不同聚合物材料的选择以及配方，及生产中的变量对缓释制剂设计和性能的影响。 ???????? ????定义 ????美国药典（USP）是这样定义缓控释（MR）制剂的，“可以选择性地改变药物释放的时间和/或部位以达到治疗或使用方便等目的的制剂，且这些是传统制剂如溶液剂，软膏剂或速释制剂无法达到的”。其中一类缓控释制剂是缓释制剂，它的定义为“和现有的传统制剂（溶液剂或速释制剂）相比，给药频率减少一半或者显著提高患者顺应性或治疗效果的制剂”。现在市场上几乎所有口服缓释制剂都属于下列两类技术： 1. 亲水、疏水或中性骨架系统：由控制释放速率的骨架材料组成，药物即通过此材料溶出或分散出来。 2. 储库（包衣）系统：在此系统中，高分子包衣材料包裹含药芯材。根据所用高分子材料的不同，储库系统可分为两种类型： (a)简单的扩散/溶蚀系统：该系统的含药芯材包裹于亲水或水溶性的高分子包衣材料中。药物的释放通过包衣材料的扩散或者高分子材料溶蚀后实现。 (b)渗透泵系统：该系统的药芯包含在一层半透膜中，为了药物释放，该膜上有机械或激光打的小孔。药物的释放通过药芯产生的渗透压实现。 ???????? 缓释口服给药系统：亲水骨架片 在缓释剂型中，制备骨架片是最简单和最有成本效益的方法。大多数上市骨架片配方和制备工艺与传统的片剂制备工艺相近，即混合、制粒、压片和包衣等步骤。典型的缓释骨架片的处方组成包括主药、释放延迟聚合物、一种或多种辅料、助流剂和润滑剂。为改善或优化配方系统的药物释放和/或保证药物的稳定性，其他功能性组分比如缓冲剂、稳定剂、助溶剂和表面活性剂也可包含在处方组成中。 亲水性骨架片是最常用的口服缓释系统，纤维素醚尤其是HPMC已成为亲水性骨架系统的首选材料。为说明基本配方原理，我们选择了纤维素醚中的HPMC进行讨论，大多数亲水性骨架系统的设计基本原理和性能与HPMC的一致。 ???????? 亲水性骨架片中的纤维素醚 HPMC是由含有甲氧基和羟丙氧基基团的烷基羟烷基纤维素醚组成。取代基团的类型和分布会影响聚合物的物化性质，比如水化速率和程度、表面活度、生物降解和机械塑性。 纤维素醚分子量的不同使它们在大量的有着不同溶解度及剂量的药物缓释配方上成为多面手。另外，它们是非离子型的水溶性聚合物，因此大大减少了与其他配方成分的相互作用，并且用它们制成的骨架表现出非pH依赖特性的药物释放曲线。HPMC的水溶性使其在从3-11的较宽的pH值范围内稳定，同时能防止酶的降解。根据羟丙基和甲氧基取代度的不同，HPMC分为四种不同的化学类型（A、E、F和K）。METHOCELTM E (羟丙甲纤维素2901 USP)和K（羟丙甲纤维素2208，USP）是缓释配方中应用最广的两种化学类型。 羟丙甲纤维素是高亲水性的，因此当它与水接触时会迅速地水合。另一方面，由于羟丙基是亲水性的，而甲氧基是疏水性的，因此所含羟丙基与甲氧基的比例不同，会影响聚合物与水作用的程度。这一特性会影响水在凝胶层的运动及药物的释放。用于缓释制剂配方中的羟丙甲纤维素的粘度级别包括E50LV CR、 K100LV CR、K4M CR、K15M CR、K100M CR、E4M CR 和E10M CR。20℃时此类聚合物的2%的水溶液的粘度范围从50到100000cPs。 其他用于处方中的非离子型纤维素醚还有高粘度的羟丙纤维素（HPC）和羟乙基纤维素（HEC）。也有将离子型的纤维素醚，如中低粘度的羧甲基纤维素钠（Na CMC）和其他非离子型的聚合物放在一起使用。 聚氧乙烯(环氧乙烷)（PEO）也是一种非离子型水溶树脂,有从100000到7000000道尔顿不同分子量范围级别的产品可以使用。PEO经常用于缓释的级别包括POLYOX WSR-205NF，WSR-1105NF，WSR N-12K NF，WSR N-60K NF，WSR-301 NF，WSR-303NF和WSR Coagulant NF。在亲水的聚合物中，他们是水合