中华医学会糖尿病学分会干细胞移植治疗糖尿病下肢动脉病变立场声明.docVIP

中华医学会糖尿病学分会关于干细胞移植治疗糖尿病下肢动脉病变的立场声明 中华医学会糖尿病学分会 2010-12-28 点击：1978 一、糖尿病下肢动脉病变概况 糖尿病下肢动脉病变（peripheral arterial disease，PAD）是糖尿病最严重的慢性并发症之一，其患病率与年龄、病程、血糖控制水平以及是否合并高血压、脂质代谢紊乱等密切相关[1-2]。流行病学调查所得出的PAD患病率还受检测手段的直接影响。美国的一项研究显示，以踝肱指数（ankle-brachial index，ABI）为检测手段，ABI＜0.9为诊断标准，＞40岁糖尿病患者PAD患病率为20%, ＞50岁者为29%[3].PAD对机体的危害除了导致下肢缺血性溃疡和截肢外，更严重的是其可导致心血管事件发生风险和死亡率增加[4-9]。PAD患者常表现为两种情况：管腔狭窄早期主要表现为以行走时出现疼痛为特征的间歇性跛行，随着狭窄的加重可出现静息痛甚至丧失行走能力和伴随组织坏死与溃疡发生为特点的危重肢体缺血（critical limb ischaemia, CLI）。CLI的预后极差，5年生存率仅为50%或更低；CLI的治疗不仅仅是缓解症状、改善受累肢体的功能和防止截肢，还要防止全身动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）的进展以预防心脑血管事件发生[10]。目前主要的治疗手段为控制高血糖、高血压、血脂异常以及去除吸烟等危险因素[9,11-16]、强制性的运动锻炼[17-18]、应用抗血小板药物[14,18-19]和扩血管药物[12,20-23]以及行循环重建手术[外科手术（如旁路移植术或动脉内膜切除术）、血管内介入技术（如支架置入或球囊扩张术）][11,24-25]等。约40%的CLI患者经过上述治疗仍不能改善预后，对于这部分患者来说，截肢目前被认为是为挽救生命所做出的最后治疗选择，但截肢后的总死亡率大约为25%～50%。截肢术围手术期的死亡率为5%～20%，二次截肢率大约为30%[10]。由于血管弥漫性、多节段的病变和（或）远端流出道闭塞，或由于并存其他疾病，糖尿病合并PAD患者的围手术期死亡风险较非糖尿病患者明显增加。尽管目前微创介入技术和外科干预技术已有快速发展，但CLI的治疗选择仍然有限——大约40%的患者不符合进行循环重建的指征或进行循环重建不能得到有益的反应[26]。对于这些“没有其他治疗选择”的患者，药物治疗对延缓病情进展和预防截肢的作用十分有限。因此，探索缺血肢体血液循环重建的新的治疗策略对于减少患者截肢和提高患者生活质量具有非常重要的临床意义。 二、干细胞移植治疗PAD的历史和现状 因目前“没有其他治疗选择”的PAD患者的预后很差，因此，促使研究者将研究重点转向寻求具有分化潜能的干细胞移植治疗糖尿病PAD，研究者们希望在病变局部能够使干细胞被诱导为血管上皮细胞来修复损坏的血管。这种疗法目前尚处于临床大规模、常规治疗应用前的研究阶段。 基础研究发现，能分化为血管内皮细胞的干细胞类型有血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cell, EPCs) ，骨髓源性单个核细胞（bone marrow mononuclear cell, BMMNC）和外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMNC）[27-41]。世界上最早开展自体骨髓干细胞移植治疗下肢动脉缺血的临床研究是日本学者Tateishi-Yuyama等，他们在2002年报道的应用细胞移植的治疗性血管生成试验（therapeutic angiogenesis using cell transplantation, TACT）[42]，在治疗后4周和24周，患者的ABI、经皮氧分压（transcutaneous oxygen tension, TcPO2）、静息痛和无痛性行走距离均有改善。在随机对照试验部分，22例双下肢缺血患者，随机性地在一条腿移植BMMNC（阳性治疗组），在另外一条腿移植未活化的PBMNC作为对照。移植BMMNC的20例患者中，13/20例患者阳性治疗侧的ABI改善，TcPO2也得到相似的改善，16/20例患者阳性治疗侧静息痛消失，无痛性行走距离得到改善，数字减影血管造影 (digital subtraction angiography，DSA) 显示有明显的侧支血管生成；移植未活化的PBMNC对于预后指标没有有益的作用，该试验的作者提出BMMNC移植成功是由于骨髓CD34+的造血干细胞和未成熟的前体细胞数量较周围血中数量约高500倍或更多。该试验未出现任何相关的并发症，临床安全性和有效性得到了初步肯定。 TACT试验的发表大大地激发了研究者的兴趣，随后在许多