COX-2抑制剂——塞来昔布的选择性及安全性-西安交通大学第一附属.DOC

COX-2抑制剂——塞来昔布的选择性及安全性 西安交通大学第一医院药剂科 董亚琳 罗秦英 姚鸿萍 郭永卿 摘要 目的：介绍新型非甾体类抗炎药——塞来昔布的选择性及安全性。方法：以国内外研究文献为基础，进行分析、整理和归纳。结果：塞来昔布是一特异性COX-2抑制剂，对COX-2有很高的选择性，在胃肠道、心、肾及血小板凝集方面有很高的安全性，并且与同类药罗非昔布相比较，塞来昔布胃肠不良反应的发生率低，而且，在合并高血压的老年人骨关节炎患者中，塞来昔布发生水肿及血压的波动机率小于罗非昔布。结论：塞来昔布与目前国内外广泛使用的非甾体抗炎药物相比，疗效确切，降低了胃肠道损伤的发生率，与治疗高血压、糖尿病等药物联用，没有明显的药物相互作用。 关键词 环氧酶；COX-2；塞来昔布 非甾体类抗炎药是临床应用最多的药物种类之一，二十世纪90年代选择性环氧酶COX-2抑制剂的发现，使抗炎药物有了新的发展，使用新型选择性抑制剂可显著降低死亡率（死于NSAIDs相关不良反应，如：胃穿孔、胃出血等），从而开辟了抗炎药物的新纪元。塞来昔布（Celecoxib，西乐葆）口服吸收好、迅速，血浆蛋白结合率约97%，空腹约2~3小时达到血浆峰浓度，通过肝脏代谢，其半衰期为8~12小时，连续给药5天内可达到稳态血药浓度，临床前研究表明塞来昔布可通过血脑屏障，塞来昔布的消除主要在肝脏代谢形成无活性的代谢产物，不超过1%剂量的药物以原型从尿中排出。推测严重的肾功能不全不会改变药物的清除。塞来昔布适应于急性期和慢性期的骨关节炎和类风湿性关节炎的患者，也可用于同时伴有其它疾病的患者，如轻中度肝肾功能损害、胃肠道病史等。塞来昔布常见的不良反应为上腹疼痛、腹泻与消化不良，也有肾不良反应和转氨酶升高的报告，已知对阿司匹林或其它NSAIDs过敏的患者、已知对磺胺类药物过敏者禁用。塞来昔布与目前国内外广泛使用的非甾体抗炎药物相比，副作用少，耐受性强，疗效确切，降低了胃肠道损伤的发生率，与治疗高血压、糖尿病等药物联用，没有明显的药物相互作用。 1环氧酶的分类及作用 环氧酶（cyclooxygenase,COX），也称前列腺素H合成酶，催化花生四烯酸转化成PGH2，然后PGH2在一系列酶催化下生成各种前列腺素及血烷素。环氧酶有两种同功酶：COX-1为结构酶，主要以组成型表达，发挥各种内环境平衡作用（相当于“持家酶”），其作用是促进多种前列腺素的合成，这些前列腺素能保护胃黏膜，抑制胃酸分泌，调节肾血流及水/电解质的平衡。其中的血烷素TXA2刺激血小板凝集，从而维持正常的止血功能；COX-2为诱导酶，主要存在于炎症组织中，该酶产生的物质（主要是前列腺素类）可以增加血管通透性，从而促进炎症性细胞、蛋白质、酶等的外渗，介导局部炎症应答引起水肿[1]。传统的非甾体类抗炎药（NSAIDs）对COX-1，COX-2均有抑制作用，抑制COX-2而发挥解热、镇痛及抗炎作用，抑制COX-1，产生不良反应；而COX-2抑制剂对COX-1作用很少或几乎无抑制作用，从而使该类药物的安全性大大提高。 2 COX-2抑制剂的分类 各种抑制剂为COX-2选择性必须通过体外及体内试验而确定，目前COX-2抑制剂选择性是通过体外试验经过测定COX-2的IC50（50%活性浓度）与COX-1的IC50之比来筛选和划分的，如果该值越小，表示对COX-2的抑制的选择性越大，根据选择性不同，一般将NSAIDs分为三类：比值0.1，如：布洛芬、奈普生、吲哚美辛等为传统NSAIDs，不具有COX-2选择性；比值介于0.01~0.1之间的如尼美舒利、依托度酸及美洛昔康等对COX-2有选择性，但对COX-1还有一定的抑制作用，称为COX-2选择性抑制剂；比值0.01，如塞来昔布、罗非昔布，对COX-2有很高的选择性，对COX-1基本上没有抑制，称为COX-2高选择性抑制剂或COX-2特异性抑制剂[2]。 3塞来昔布安全性 塞来昔布是一新型的非甾体抗炎药，是特异性COX-2抑制剂，与经典的NSAIDs相比，它通过抑制COX-2阻止炎症性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。其作用持续时间长，不良反应较少，提高了用药的顺应性和安全性。 3.1 胃肠安全性 塞来昔布100mg和200mg bid导致胃肠道溃烂发生率与安慰剂相似，而用奈普生的志愿者上述两项发生率明显高于安慰剂[3]，另在128名健康人为期1周的内窥镜研究中，被试者分成四组，分别给予塞来昔布100mg bid、塞来昔布200mg bid、奈普生500mg bid、以及安慰剂，结果发现：塞来昔布各组不引起胃肠溃疡，而奈普生组引起溃疡率为19%[4]，罗非昔布250mg qd在使用7天后，溃疡发生率不比安慰组高。经内窥镜证实，类风湿关节炎长期应用至6