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药物(杂质)质控方法与质量标准研究培训汇报 2009.03.20－24 一、化学药物杂质研究与标准制定 二、中药质量标准 1、中药质量标准制定的若干思路 中检所中药室 林瑞超 强调中药质量控制理念 2、中药质量标准制定与分析方法验证 药典委 王旭 鉴别 溶残 含量测定 限度（转移率） 分析方法验证指导原则 （一部药典附录） 加样回收方法 范围 三、安全性评价 1、药品质量标准与安全性评价 天津药检所 唐元泰 各种杂质对人体的危害 质量标准中控制的限度 2、新药申报安全性研究方面资料的要求 中检所 王秀文 GLP试验的范围 毒理研究 关于推进实施[药物非临床研究质量管理规范]的通知 未在国内上市的化学原料药及制剂、生物制品 未在国内上市的中药有效成分、有效部位及制剂 中药注射剂的新药 2007.1.1起必须在经过GLP认证的试验室进行 四、国内外质量标准发展 药典委 王平 理念性 科学发展观 标准提高行动计划 2010年药典制定 统一标准时 就高不就低 淘汰落后的标准与工艺 积极采用国外药品标准的先进方法 探索以企业为主体承担药品标准修订工作的机制 五、辅料质量标准 中检所辅料室 孙会敏 药用辅料标准的制定原则 起草标准的研究思路 辅料中的杂质控制 六、质谱技术应用 美国AB公司 （美国应用生物系统公司） 质谱的工作原理 LC-MS在药品杂质和降解产物的发现和分析中应用 配套软件系统的认证 非特定杂质 指在标准中未单独列出，而仅用一个通用的限度进行控制的一系列杂质。 原料药杂质限度 三个限度的含义 报告限度：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并报告具体的检测数据。 鉴定限度：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。 质控限度：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分依据。 ICH规定在原料药质量标准中任一非特定杂质的限度不得过鉴定限度；在制剂中可仅控制降解杂质，在制剂质量标准中任一非特定杂质的限度不得过鉴定限度。 2、药物制剂质量标准 制定原料药的杂质标准 制订仿制剂的杂质标准 国内 化药杂质研究指导原则 2、仿制产品 在仿制药品的研制和生产中，如发现其杂质模式与其原始开发药品的不同，或与已有法定质量标准规定不同，应按上述方法进行研究，申报新的质量标准或对原质量标准进行修订，并报有关药监部门审批。 2、单一对映体药物，其可能共存的其他对映体，应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项。 4、在创新药的研究过程中，已通过一系列的药理毒理研究及临床研究来证实该药品的安全性，而研究所用的样品本身会包含一定种类和数量的杂质，如果在这些研究中并未明显反映出与杂质有关的毒副作用，即使有些杂质的含量超出了附件1、附件2的质控限度，仍可认为该杂质的含量已通过了安全性的验证。 5、在此前提下，如果该杂质的含量同时也在正常的制备工艺所允许的限度范围内，那么根据试验样品中杂质的含量所确定的限度可认为是合理的。但由于动物与人体反应的差异以及临床病例数的限制，其申请上市时的安全性数据仍很有限，故新产品在上市后应监测不良反应，并对新增加不良反应的原因进行分析，如与杂质相关，应降低杂质含量，制订合理的限度。 6、如某杂质也是该药物在动物或人体中的主要代谢产物，则对该杂质可不考虑其安全性，但仍需制订合理的限度。 三、杂质研究的思路与方法 溶剂残留的研究与控制 一类：5种，禁止使用 二类：27种，限制使用，氯仿60PPM、甲醇3000PPM 三类：27种，GMP要求限制使用，乙醇、乙醚等，限量0.5% 四类：10种，无足够毒理数据，异丙醚、石油醚等 杂质分析指导原则规定：残留溶剂，应根据生产工艺所用的溶剂及其残留情况，确定检查项目。对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目。 申报要求：在原料药的申报中，若无溶残研究，一律退审；在制剂过程中使用了有机溶剂，也应按规定进行溶残研究。 目前存在情况：申报单位隐瞒生产工艺所用溶剂，中检所在复核标准时发现色谱图中有其他杂峰，则按照残留溶剂测定法规定，同时采用极性柱与非极性柱进行定性鉴定，必要时采用GC-MS确证，然后在进行定量测定。 建议：申报单位也采用此方法进行溶残研究。 有机杂质的研究思路与方法 杂质谱分析（概念） ：包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。 药学研究过程：预测、分离、鉴定、分析方法的建立、数据