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CD4+CD25+调节性T细胞及肿瘤免疫治疗 　 【关键词】 肿瘤；免疫耐受；CD4+CD25+调节性T细胞；免疫治疗 CD4+CD25+调节性T淋巴细胞(regulatory T cell , Treg) 是一类具有独特免疫调节功能的T淋巴细胞亚群，一般占人外周血CD4+T细胞的5%～15%。近年来，国内外对这类调节性T细胞的研究已从自身免疫耐受、移植免疫逐渐扩展到肿瘤免疫，认为Treg是形成肿瘤免疫耐受的关键成分。因此，认识Treg及抑制抗肿瘤免疫的机制，有助于提高肿瘤的免疫治疗及综合治疗的效果。为此，本文就Treg的特性、生物学行为，与肿瘤的关系以及如何干预Treg等方面的研究进展作一综述。 1 当前对Treg的认识 1.1 Treg的特性 根据CD4+CD25+Treg的来源不同将其分为天然性和适应性CD4+CD25+Treg两类。前者在胸腺发育成熟后直接释放入血，主要通过细胞—细胞直接接触发挥免疫抑制作用, 其抑制活性是抗原非特异性的，无MHC限制性；后者主要来源于T细胞在免疫应答中诱导分化而成，主要通过分泌抑制性细胞因子TGFβ、IL10发挥免疫抑制作用[1，2]，其功能受抗原特异性的限制。Treg所涉及的主要分子标志见表1，其中Foxp3转录因子为Treg特征性标志，与Treg的发育、功能密切相关[3]。Treg具有独特的免疫学性质：一是免疫无能性，抗原或抗CD3 单抗刺激该细胞不发生增殖，也不分泌IL2或IFNγ；二是免疫抑制性，Treg能够强有力地抑制效应T淋巴细胞的活化、增殖及功能[4]。表1 CD4+CD25+Treg细胞的表型及功能特征 分子标志功 能CD3T细胞特异性标志，构成TCR复合体CD4结合MHCⅡ类分子CD25IL2受体α链，组成性表达在Treg细胞表面Foxp3Treg细胞分化和功能所必需的转录因子GITR抗T细胞凋亡作用,解除Treg的抑制功能CTLA4结合CD80/86，拮抗CD28与CD80/86结合CCR7介导Treg迁移到淋巴结 1.2 Treg的免疫负调节机制 Treg发挥免疫抑制功能的详细机制尚未完全明了，目前认为主要通过作用下列靶细胞发挥作用：（1）抑制效应性CD4+CD25-T细胞的活化增殖和免疫辅佐功能；（2）抑制CD8+T细胞的增殖，抑制IFNγ、IL2产生和CD25表达来抑制CD8+T细胞的活化，或直接杀伤CD8+效应T细胞；（3）抑制树突状细胞(DC)成熟或下调DC的CD80和CD86共刺激分子表达；（4）抑制T细胞依赖的B细胞产生免疫球蛋白[5]。 2 Treg细胞与恶性肿瘤的关系 越来越多的文献证明了无论在肿瘤环境下还是在疫苗诱导下的抗肿瘤免疫中，Treg都扮演了负面角色。在肿瘤组织浸润的淋巴细胞（TIL），引流淋巴结以及肿瘤患者外周血中，Treg细胞亚群所占比例明显增多。Woo等[6]观察到在非小细胞肺癌浸润性淋巴细胞（TIL）中Treg高达33%，且外周血中有类似的增加。这类Treg细胞膜表面高表达CTLA4，能明显抑制同源TIL中的CD4+CD25-T细胞。Viguier等[7]发现在黑色素瘤转移的淋巴结中CD4+CD25+Treg高于单体瘤2～3倍，并表达Foxp3转录因子，认为Treg在黑色素瘤转移的过程中起了主要作用。Wolf等[8]研究上皮细胞类恶性肿瘤时发现患者外周血中CD4+CD25+Treg明显增加，并抑制了CD4+CD25-T细胞增殖及NK细胞介导的细胞毒作用，提示Treg不仅抑制获得性免疫应答，而且也能抑制固有性免疫应答。最近，从腹水（卵巢癌）中分离的Treg发现，这些细胞为CD4+CD25+CCR4+GITRhigh Foxp3+细胞，能通过趋化因子CCL22（由卵巢癌表达）可吸引Treg到达肿瘤微环境，抑制肿瘤特异性T细胞免疫，促进了肿瘤生长[9]。胰腺癌和乳腺癌微环境和外周血中的CD4+CD25+T数量显著高于对照组，这类细胞除了抑制CD8+T细胞的细胞毒功能外，还抑制CD4+CD25-T细胞的增殖和其分泌的IFNγ[10]。综上所述，肿瘤患者体内Treg增高，能够抑制宿主的抗肿瘤免疫应答，促进了肿瘤的发生、发展及转移，其数量与病人的生存率明显相关[11]。 3 Treg抑制抗肿瘤机制 3.1 肿瘤患者体内Treg增高的机制 天然Treg在胸腺内发育成熟后赋予了免疫抑制功能，能在缺乏抗原刺激的情况下，以非细胞分裂形式长时间存活[12]并保持相对稳定的数量。在肿瘤情况下，下列机制诱导了Treg的增高：（1）肿瘤组织分泌的某些细胞因子能将CD4+CD25-T 细胞直接转变为CD4+CD25+Treg[13] ；（2) 肿瘤细胞能表达CCL22趋化因子，促使表达CCR4、CCR8的CD4+CD