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发射俄歇电子核素靶向治疗应用探究 　　　俄歇的细胞毒性作用及其在靶向内放射中的,特别是对125I及125I标记的碘苷(IUdR)的长期,使人们对这一领域的认识有了突破性进展。国际原子能机构(IAEA)于1976年启动了国际合作攻关项目,以研究125I-UdR治疗人类肿瘤的机制、可行性和实用价值［1］。J Nucl Med(美国)1996年增刊系统报道了这一领域的研究进展。 　　一、发射俄歇电子的核素 　　发射俄歇电子的核素很多，可分为3类［2］：①发射γ射线同时发射俄歇电子的有51Cr、67Ga、75Sr、80Brm、99Tcm、114Inm、 　　115　Inm、123I、125I、193Ptm和195Ptm等；②发射α射线同时发射俄歇电子的有212Bi、211At和255Fm；③发射正电子同时发射俄歇电子的有73Se、94Tc和124I。 　　二、俄歇电子的物特性 　　放射性核素在电子俘获或内转换过程中有俄歇电子发射［2］。不同核素衰变发射的俄歇电子具有不同的能量,其中多数俄歇电子的能量为20～500 eV,生物组织内的射程为1～10 nm,线性能量转换(LET)为10～25 keV/μm,属高LET,与α粒子的LET接近［3］。如125I的衰变分为2步,第1步是电子俘获,第2步是内转换,在这2步过程中分别发射出等量的俄歇电子,共22个。而123I则首先通过电子俘获发射11个俄歇电子,再通过同质异能转换发射γ光子。所以,125I每次衰变产生的俄歇电子数2倍于123I。其它放射性核素每次衰变产生的俄歇电子数:99Tcm为4个,111In为8个,201Tl为20个。125I发射的俄歇电子每次衰变的吸收剂量为0.74～100 Gy［2,3］。 毕业论文 　　三、俄歇电子的细胞毒性机制 　　1. 体外和体内、动物和人体大量实验已经证实,发射俄歇电子核素标记载体参入S期细胞DNA,核素衰变发出的俄歇电子靠其高LET打断DNA链,破坏细胞的遗传物质,致死细胞。由于俄歇电子的射程极短(＜10 nm),仅相当于6个碱基对的距离,所以核素衰变的位置就是打断DNA的位置。这是俄歇电子最主要的作用机制［4］。 　　2. 已发现用半胱胺(MEA)、VC等化学保护剂可以降低俄歇电子的细胞毒性,测定显示衰变点附近的OH、H、H3O+等自由基浓度高,随着离衰变位置距离的增加而浓度降低。所以提出,俄歇电子的作用机制除破坏DNA的直接作用外,还应包括其电离作用引起自由基增加而产生的间接细胞毒性作用［3］。 　　3. Beckmann等［5］进行125I-雌二醇(E)和人乳癌细胞株(MCF-7)的实验结果表明,125I-E与染色体的雌激素受体结合,同样可使染色体断裂,致死细胞,提示受体配体结合没有细胞周期依赖性。 　　四、载体 　　1. IUdR是研究最多、应用最广泛的125I、123I和77Br的载体,胸腺嘧啶脱氧核苷(TdR)5位上的甲基被1个碘原子取代,就成为IUdR。在这一位置上的甲基与碘原子有相似的范得华力,所以TdR与IUdR的生物学行为极其相似［6］。用TdR或IUdR参入DNA研究细胞的增殖分裂和核酸代谢,已是十分成熟的技术。实验结果表明,IUdR只能参入S期细胞的DNA。体外细胞培养IUdR极易参入细胞DNA,参入量与培养基中加入的IUdR浓度成正比。Sastry等［3］用V79细胞株,培养基中加入125I-UdR,培养18 h之后,测定细胞内的放射性是培养基中的1 800倍。用正常人W138和Hela细胞株进行实验,并用米-孟方程出125I-UdR参入DNA的Vmax为4.424×10-18 mol/min,K=3.717×10-6 mol。还算得：如果在1个S期内所有的TdR都被125I-UdR置换,CHO细胞有6.6×10-12g DNA,6.1×109碱基对(bp),其中如果25%的bp为TdR,表明有1.525×109个125I-UdR分子在1个S期内参入DNA。如1个S期为7amp;nb sp;h,则125I-UdR参入DNA的速度为6.05×104 mol/s［7］。这从上证明,IUdR作为载体在内放射治疗中有巨大的潜力。但IUdR存在一定的缺点：①细胞周期依赖性；②全身给药会造成体内骨髓和上皮组织中增殖分裂活跃细胞的损伤,所以到为止仅为局部给药［6-8］。 毕业论文 　　2. 关于类固醇激素的研究主要集中于以雌激素为载体,与细胞染色体上的雌激素受体结合,靠受体介导的靶向作用,使核素到达染色体,发射俄歇电子破坏染色体,杀死细胞。乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫内膜癌等都富含雌激素受体,如每个人乳癌MCF-7细胞有500～2×104个雌激素受体。其优点是无细胞周期依赖性［4,5］。 　　3. 生长