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复方中药抗肝纤维化探究进展 　【摘要】 近年来对肝纤维化的病因病机、治法方药及中药抗肝纤维化的作用机制的研究取得了丰硕成果。肝纤维化病机主要是正气虚损而邪气未清，淤血阻络是病理基础；临床治法以益气化淤、活血化痰、扶正化淤、软坚散结或滋补肝肾为主。复方中药抗肝纤维化的机理包括抑制胶原的生成，促进胶原降解；通过抑制细胞增殖相关的胞内信号转导，抑制肝星状细胞激活、增殖；通过调节细胞凋亡相关基因和细胞因子的活性，促进活化肝星状细胞凋亡；同时可以下调模型大鼠差异表达蛋白的表达，促进正常蛋白质合成。 【关键词】 肝维维化 中药 复方 肝纤维化是慢性肝病的共同病理学基础，是形成肝硬化的必经病理阶段，其特征是以胶原为主的细胞外间质(ECM)成分合成增多和/或降解相对不足而在肝内过量沉积。近年来，众多学者围绕肝纤维化的病因病机、治法方药和中药抗肝纤维化的作用机制，开展了临床和实验研究，取得了丰硕成果，显示中医药在抗肝纤维化治疗中具有明显的优势和较大的潜力。 1 肝纤维化的病因病机 中医学虽无肝纤维化的病名，但依其临床表现可归入“胁痛”“黄疸”“痞满”“积聚”“鼓胀”等范畴。病因病机多从”湿、热、毒、淤、虚”来阐述。王绵之认为，肝失疏泄，气机升降失常是肝纤维化的基本病机［1］。关幼波则指出：“气虚则血涩而痰凝”，气虚血淤痰阻是本病的主要病机。钱英［2］认为肝纤维化的过程是肝体损伤和肝用失调的过程，同时可以累及脾肾。刘绍能等［3］认为肝病传脾，肝郁脾虚，气虚血淤，络脉淤阻是肝纤维化的重要病机。刘平认为本病主要由于气阴亏虚，湿热疫毒内侵，血脉不利，脉络淤阻所致。杨玲［4］认为本病以气机逆乱为始，继则累及营血、津液，痰淤交阻，结而成块。总之，肝纤维化病机复杂，经历由表及里、由实而虚的动态变化，正气虚损而邪气未清，淤血阻络是病理基础。 2 复方中药抗肝纤维化的临床研究 中医治疗肝纤维化以肝、脾、肾为主，其治疗方法有清热祛湿、疏肝理脾、益气健脾、化痰散结、扶正祛瘀、调肝补肾等多种治法，但目前研究最多的还是活血化淤及其变法，如益气活血法、理气活血法、解毒化淤法、软坚化淤法、清热利湿化淤法等。 2.1 益气活血 姚希贤指出淤血为肝纤维化的病机关键，脾虚血运无力为根本，因此活血化淤中药应配合益气健脾药［5］，如丹参配黄芪活血化淤、益气健脾，能消除慢性肝病症状，改善肝功能，84%的患者用药后肝脾回缩。中药复方861冲剂治疗慢性乙肝34例，通过对比治疗前后肝组织病理，证明有明显的减轻炎症、促进纤维化消退的作用［6］。肝复康（主要成分包括丹参、黄芪、白芍、柴胡等）使慢性肝炎患者血清肝纤维化指标透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层粘连蛋白(LN)均较治疗前显著降低［7］。王志华［8］以太子参、黄芪、丹参、生牡蛎、玄参、醋炙鳖甲治疗慢性重型肝炎后肝纤维化，4个月后血清HA，LN，PCIII，Ⅳ-C及AFP水平显著下降。 2.2 活血化痰 肝纤维化是长期由痰湿、气滞、血淤而形成的病理产物。健肝散（田七、川芎、地龙、半夏、白芍）治疗慢性肝炎，与丹参注射液比较，能明显改善肝纤维化血清学指标HA，LN，PCⅢ，Ⅳ-C，其中对HA，Ⅳ-C 的作用最为显著［9］。活血化痰方（瓜蒌、郁金、丹参、僵蚕、莱菔子等）可以提高A/G比值，降低血清HA，PCIII，LN 均值。 2.3 扶正化淤 在多中心临床试验中观察到扶正化淤胶囊治疗组肝组织纤维化分期降低1期以上者达52％，同时肝组织炎症活动度显著下降；血清HA，LN，PCⅢ及Ⅳ-C含量较治疗前显著下降，血清Alb，ALT，AST，GGT，ALP均有显著改善［10］。进一步分析表明，扶正化淤胶囊对肝纤维化程度接近3期，伴炎症活动明显及有胁痛、口干症状的患者，疗效显著［11］；对于肝硬化患者能够增加门脉血流速度，改善门脉高压［12］；提高血支链氨基酸/芳香族氨基酸比值，纠正氨基酸代谢紊乱［13］。 2.4 软坚散结 复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化，能明显改善血清肝纤维化指标，使肿大的脾脏回缩，门脉直径下降；提高肝硬化患者血清白蛋白水平，减少住院次数；肝活检表明肝组织炎症活动度和肝纤维化程度均有明显改善，肝组织内活化HSC数量明显减少，而凋亡的活化HSC数量显著增加［14］。与γ-干扰素联用可以提高抗肝纤维化疗效［15］。 2.5 滋补肝肾 柔肝汤在一贯煎的基础上去川楝子加丹参、龟板、鳖甲、黄芪等，治疗慢性肝炎3个月后患者血清HA，LN，PCIII，门静脉主干内径均较治疗前显著下降，与使用干扰素α-2b的对照组相比有显著性差异［16］。 3 复方中药抗肝纤维化的机理 3.1 抑制胶原的生成，促进胶原降解发生肝纤维化的时肝内胶原纤维异常增生，降解不足，因此抗肝纤维化的任务是减少肝内胶原的含量。肝纤维化基