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多肽、蛋白质类药物微粒制剂探究进展 　【摘要】; 微粒给药系统是多肽、蛋白质类药物传输系统的一个重要的研究方向，将多肽、蛋白质类药物制成微粒制剂可以达到缓释、控释以及靶向等作用。本文通过查阅国内外相关文献，综述了多肽、蛋白质类药物微粒制剂研究进展及存在的主要问题。 【关键词】; 多肽 蛋白质 微粒制剂 　　世界各国将生物技术药物研究作为一个重点，生物制药企业也日益全球化。随着生物技术的发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现，这类药物具有活性高、疗效稳定、毒副作用小、用量少等突出优点，但是多肽、蛋白质类药物还具有分子量大，在体内外的稳定性差，容易受体内酶、微生物、体液所降解，生物膜通透性差，半衰期短等缺点，使得多肽、蛋白质类药物的临床应用大受限制。 ; 　　基于以上特点，多肽、蛋白质类药物在临床上常用的剂型为注射用溶液剂和冻干粉针剂，给药途径单一，且必须频繁给药，患者的依从性差。因此，研制开发多肽、蛋白质类药物新剂型和制剂新技术，增加药物的稳定性、膜透过性，增加其半衰期，使其更好地应用于疾病的预防和治疗，已成为现代药剂学的热点。而将多肽、蛋白质类药物制成微粒系统给药，不仅能够有效防止药物在体内的很快降解，还能将药物缓慢释放并靶向送达体内的作用部位，从而达到长效缓释靶向目的。本文着重对国内外多肽、蛋白质类药物微粒制剂的最新研究进展及存在的主要问题进行介绍。 　　1; 微球（microspheres）制剂 ; 　　微球系药物与高分子材料制成的球形或类球形实体。通常微球的粒径范围为1～250 μm，常用的制备微球的骨架材料大多数为可生物降解材料如：明胶、葡聚糖、白蛋白、壳聚糖等天然聚合物和聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚乙内酯、聚羟丁酸等合成聚合物。也有一些非生物降解材料，如磷酸钙石灰、多孔硅等。目前采用可生物降解聚合物，以聚乳酸和聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)为骨架材料包裹多肽、蛋白质类药物制成微球制剂成为研究热点，而且多肽、蛋白质类药物的微球制剂可以用于注射、口服、肺部、鼻腔、经皮吸收等多种给药途径。 　　1.1; 注射给药 ; 　　注射给药是多肽、蛋白质类药物的传统给药途径。首次经FAD批准的多肽、蛋白质类药物微球制剂是醋酸亮丙瑞林的聚丙交酯乙交酯微球，此种微球供肌肉注射用于治疗前列腺癌，可以控制释放达30 d之久，改变了普通注射剂需每天注射的传统，使用方便。此后，越来越多的多肽、蛋白质类药物被制成微球制剂。 ; 　　2003年Homayoun［1］等利用复合乳技术制备了抗可卡因催化型单克隆抗体15A10的聚乳酸微球，给小鼠皮下注射本品后，这种微球制剂在体内释放可长达10 d。2007年宋凤兰、杨帆等［2］采用W/O/W复乳溶剂挥发法制备人干扰素αPLGA微球，包封率达83.49%，载药量为8.03%，无明显突释，30 d内累积释药量达80.32%，具有良好的缓释效果。 　　1.2; 口服给药 ; 　　口服给药是最简单和最方便的给药方式，但是将多肽、蛋白质类药物制成口服制剂难度很大，多肽、蛋白质类药物口服给药主要存以下几个问题：易被胃内酸催化降解、易被胃肠道的酶水解、对胃肠道黏膜的透过性差、肝的首过效应等。目前人们研究的重点是如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗蛋白酶降解这两个方面。 ; 　　2000年Damage等［3］用吸附法制备了胰岛素聚氰基丙烯酸酯(PACA)微球，体外研究表明胰岛素吸附于聚合物表面后，胃蛋白酶、胰蛋白酶等蛋白水解酶对其的降解作用显著降低，微粒表现出良好的保护胰岛素活性的作用，作用时间延长。2005年石海涛等［4］制备多孔羟基磷灰石载胰岛素微球，再用pH 6.0时溶解的聚丙烯酸树脂(Eudragit L100)包衣，可以达到缓释作用，还可以避免被胃及十二指肠中的酶所破坏，有望成功构建蛋白类药物口服缓释给药系统。利用合适的高分子材料还可以制成肠道定位释放制剂，2007年Ubaidulla等［5］制得胰岛素壳聚糖苯二甲酸微球，其载药量为62%，该制剂在酸性环境(pH2.0)下，几乎不释放胰岛素，而在碱性环境(pH7.4)下可以较快地释放胰岛素,主要原因是在酸性环境下，羧酸基团以分子的形式存在，水溶性差，而在碱性环境下是以离子的形式，亲水性强。 　　1.3; 肺部给药 ; 　　人肺部的吸附表面积有140 m2，血流量达5 000 mL/min，蛋白酶活性相对于胃肠道较低，不存在肝脏首过效应，肺泡壁比毛细血管壁薄，通透性好。动物实验表明一些多肽、蛋白质类药物经肺部给药后生物利用度可达20%～50%。但某些多肽、蛋白质易被肺中蛋白酶降解，还有一些多肽在形成气溶胶微粒时会变性，哪一种多肽适合于经肺给药需逐例分析研究，同时选用合适的给药装置将药