扎那米韦长链酯衍生物1c体内外抗流感病毒活性探究.doc

扎那米韦长链酯衍生物1c体内外抗流感病毒活性探究 　【摘要】 目的 研究 扎那米韦长链酯衍生物1c的体内外抗流感病毒活性。 方法 体外实验以流感病毒感染的MDCK细胞为模型，以细胞病变为指标，研究了化合物1c的细胞毒性以及对4种流感病毒A型和3种流感病毒B型的抑制活性。体内实验 应用 感染了流感病毒甲1(H1N1)亚型FM1株的小鼠动物模型，观察不同给药方案、不同剂量、不同给药途径的多项指标。结果 在细胞培养内，化合物1c抑制流感病毒A型的IC50在0.23～26.86μmol/L之间；抑制流感病毒B型的IC50在21.79～246.80μmol/L之间。体内实验中，应用不同给药方案1c 治疗 可以明显改善FM1感染小鼠的存活率，平均生活日及肺指数。结论 化合物1c有潜能开发为抗流感病毒药物。 论文代写 【关键词】 扎那米韦； 衍生物； 流感病毒 论文代写 ABSTRACT Objective To test the antiinfluenza virus activities of a zanamivir derivative 1c. Methods The cytotoxicities and antiviral activities of 1c in vitro on four influenza virus A strains and three influenza virus B strains were tested in MDCK cells. The antiviral activities of 1c in vivo were tested in the mice infected with influenza A virus subtype FM1. Results In cell culture, the IC50s of 1c for influenza virus A strains were 0.23 to 26.86 μmol/L, and for influenza virus B strains were 21.79 to 246.80 μmol/L. In vivo, 1c displayed significant therapeutical effects on mice infected with influenza virus A subtype FM1 on survival rates, survival days and lung indexes with different medications. Conclusion The new compound 1c may be a potential candidate for new antiviral drugs. KEY WORDS Zanamivir; Derivative; Influenza virus 流感是一种由流感病毒引起的急性病毒性呼吸道传染病，每年都在全世界流行，其波及范围很广，造成的 经济 损失严重，对公共卫生的威胁巨大［1，2］。尽管人们在分子和细胞水平对流感病毒的认识有了长足的进展，但是由于流感病毒抗原变异频繁，疫苗效果不理想，药物研发相对缓慢，所以流感病毒引起的死亡和损伤仍然是呼吸系统疾病中最为主要的［3～7］。 目前 人们已经发现的流感病毒药物研发分子靶点有：血凝素、神经氨酸酶(neuraminidase，NA)、M2蛋白等，其中针对NA的研究最为广泛和深入。通过在结构水平对酶活力的研究，可以研制出构效关系更明确、更加广谱的抗病毒药物［8～11］。FDA批准的两个NA抑制剂药物扎那米韦和oseltamivir就是明显的例子。由于扎那米韦的口服生物利用度低，分布体积较小，尿清除速率过快，所以临床应用受到限制，给药途径局限为吸入给药［12］。一些实验室研究了扎那米韦类似物的合成以及它们对流感病毒的抑制活性［13～15］。 本研究中，我们对刘宗英等合成的扎那米韦长链酯衍生物1c(结构式见图1)进行了体内外抗流感病毒活性研究。在体外实验中，我们以MDCK细胞为模型，研究了化合物1c的细胞毒性以及对4种A型和3种B型流感病毒的抑制活性，体内实验以感染了流感病毒甲1(H1N1)亚型FM1株的小鼠为模型，评价化合物1c的体内抗病毒活性。 图1 化合物1c的结构式 论文代写 1 材料与方法 1.1 材料 MDCK细胞由本室自行传代培养。流感病毒A/粤防/243/72(H3N2)、流感病毒A/济防/15/90(H3N2)、流感病毒A/京防/262/95(H1N1)、流感病毒A/汉防/359/95(H3N2)、流感病毒B/济防/13/97、