肝脏缺血再灌注损伤发生机制及预防.doc

肝脏缺血再灌注损伤发生机制及预防 　缺血再灌注损伤是由1960年Jennings首先提出的，是指组织器官缺血后再灌注，不仅不能使组织器官功能恢复，反而加重组织器官的功能障碍和结构损伤。缺血再灌注损伤在许多重要器官包括心、肝、肺、肾、胃肠道等均可发生。肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）是肝脏外科手术中常见的病理过程，多见于休克、需要阻断肝脏血流的肝外科手术以及肝移植术等病理生理过程中。其发生的病理生理机制复杂，有诸多因素参与其中，形成相互制约和相互促进的关系。包括炎性细胞浸润和血小板聚集，反应性氧中间物（ROI）的产生和释放、各种炎性介质（如黏附分子和白三烯）和血管活性物（如一氧化氮和内皮素等产生有关）[1]。 一　肝脏缺血－再灌注损伤的发生机制 1 反应性氧中间物（ROI）的产生和释放： 肝脏缺氧期间大量堆积的ATP代谢产物次黄嘌呤和氧发生反应。产生ROI（如过氧化物和高活性的羟基物）。由于ROI在结构上即其外轨道上有一个或多个不配对电子特点，因而使ROI具有高度活性和潜在的毒性。肝脏缺血缺氧期间产生的ROI可以通过以下几个机制损伤细胞：①选择性地损伤相邻分子如脂质、蛋白质和核酸；②增加信号传递，使嗜中性粒细胞产生趋化性和被激活；③与NO反应产生高度毒性的过氧化物[2]。大量的动物实验和临床病例证明ROI不仅在再灌注期间明显增加，且可持续24h以上，其产生的量与再灌注损伤呈正相关。 2 炎性细胞的聚集 在缺血再灌注损伤的组织中有中性粒细胞在损伤区域大量聚集和黏附，其聚集和黏附能力与白三烯B4(TB4)、血小板活化因子(platelet activating factor, PAF)、肿瘤坏死因子(α-tumor necrosis, TNF-α)、白介素1(IL-1)等表达有关[3－4]。聚集和黏附的中性粒细胞可通过以下机制损伤组织器官：①聚集和黏附的中性粒细胞通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（弹力酶、蛋白酶和胶原酶）释放增加蛋白溶解酶降解细胞外网状结构的所有成分，破坏完整细胞和使免疫球蛋白、补体和凝血因子失去活性；②中性粒细胞释放的弹力酶与ROI可以相互作用，ROI通过蛋氨酸氧化使弹力酶的抑制剂21－抗胰蛋白酶失活；③另外ROI又可以由GMP-140等黏附分子调节后，促使粒细胞黏附于微血管内皮。因此，肝脏缺血再灌注损伤时，粒细胞、内皮细胞黏附和ROI之间的相互作用加重了组织结构的损伤。 3 血管活性物质和缺血再灌注损伤 3.1 一氧化氮：一氧化氮（NO）是能够使粒细胞发生黏附作用的重要介质，是由L－精氨酸通过NO合成酶合成的，其突出的作用是松弛血管平滑肌和抑制血小板聚集[5-7]。NO可通过以下作用机制参与肝脏的缺血再灌注损伤：①NO可与ROI竞争过氧化物歧化酶的介质，形成过氧化氮物，引起血管收缩，形成再灌注损伤中窦状隙血流停滞和无再流的现象；②NO还可通过继发性介质cGMP引起血管扩张，最终引起微循环的淤滞和再灌注损伤。 3.2 内皮素：内皮素属于血管活性肽族，可以分为ET-1、ET-2、ET-3三种，其中ET-1是最重要的血管收缩剂，可引起全身动脉和静脉系统血管收缩。大量的实验证明，ET-1会导致肝脏窦状隙收缩，血流减少，引起再灌注损伤中的无再流现象，且呈剂量依赖型。 3.3 血小板活化因子：血小板活化因子（PAF）是自身有效磷脂，具有血管活性和炎性介质前体的特点，参与再灌注损伤。其作用机理主要是诱发血小板聚集和主要炎性细胞释放各种蛋白酶和细胞因子等介质。另外ROI能通过增加内皮细胞和血小板对钙离子（激活的PLA2）的通透性促进内皮细胞、粒细胞和血小板释放PAF。 3.4 白三烯：白三烯（LTB4）是花生四烯酸的代谢物，来源于Kupffer细胞[8]，通过5-脂肪氧合酶途径产生。白三烯在缺血再灌注损伤中明显升高，参与肝脏缺血－再灌注损伤。另外ROI能通过增加细胞内的自由钙激活胞浆膜上的PLA2，而PLA2又能把细胞膜上的磷脂转化为花生四烯酸增加白三烯的产物。 4 肝脏里不同细胞成分参与了肝脏缺血－再灌注损伤 4.1 Kupffer细胞：已经有研究证实，Kupffer细胞参与缺血－再灌注损伤，其具体的作用机理是Kupffer细胞可以释放大量的炎性介质（IL-1和IL-8），吸引中性粒细胞和产生ROI；同时被激活的Kupffer细胞能释放TNF-α，TNF-α能诱发内皮细胞释放内皮素1（ET-1），共同损伤器官组织[9-11]。在病理标本上表现为肝小叶中央区域周围有明显缺氧改变，电镜显示Kupffer细胞有许多片层足和伪足。 4.2 星状细胞：星状细胞位于肝脏Disse间隙内皮细胞，环绕毛细血管，其功能是调节肝窦状隙血流。肝再灌注损伤时，ET-1和P物质等血管活性物质可以使星状细胞收缩，另外自由基也