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胰岛素受体非肽小分子激动剂探究进展 　【摘要】 　　已发现一些非肽小分子物质可模拟胰岛素的作用激活胰岛素受体介导的信号转导通路，为开发新型抗糖尿病药物提供了新的策略。该文综述了近年来国内外胰岛素受体非肽小分子激动剂方面的研究进展，讨论了从中药中筛选胰岛素受体非肽小分子激动剂的前景。 【关键词】 胰岛素受体； 非肽小分子激动剂； 中药 　　糖尿病是最常见的内分泌疾病。随着生产发展、生活水平提高及人口寿命的延长，糖尿病发病率迅速增长，已成为全球性医学难题。目前，所有1型糖尿病患者和口服糖尿病药物不能控制血糖水平的2型糖尿病患者都需要采用胰岛素治疗。但是，胰岛素是一个多肽分子，口服会被消化而丧失活性，而依赖注射进行治疗，给患者带来极大的不便和痛苦。因此，寻找可以口服的非肽小分子胰岛素激动剂便备受关注。我国的中药资源丰富，中药治疗糖尿病的历史悠久，开发并有效利用具有抗糖尿病作用的中药，从中筛选提取胰岛素受体非肽小分子激动剂，对我国医药事业意义重大。 　　1 胰岛素受体非肽小分子激动剂的研究意义 　　糖尿病一般分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病通常是由于胰岛β细胞分泌胰岛素能力下降而导致胰岛素缺乏所致；2型糖尿病的病因非常复杂，迄今尚不完全清楚，一般认为是由于胰岛β细胞分泌胰岛素能力下降和骨骼肌、脂肪及肝等靶组织对胰岛素的敏感性下降所导致的胰岛素抵抗。 　　胰岛素通过与细胞膜上的特异性受体结合而发挥其广泛的生理功能。胰岛素受体（IR）是异源四聚体跨膜糖蛋白，由两个胞外α亚基和两个跨膜的β亚基组成。α亚基上有胰岛素结合位点，β亚基上有酪氨酸激酶结构域。胰岛素与α亚基的结合，使受体自身磷酸化并激活β亚基上的酪氨酸激酶活性，启动胰岛素信号通路。胰岛素受体酪氨酸激酶（IRTK）反式磷酸化胰岛素受体底物（IRS）蛋白1-4，Shc、Gab1等信号分子，这些分子能与其他含有SH2结构域的信号蛋白发生特异作用，导致下游信号分子如3-磷酸脂酰肌醇激酶（PI3K）的激活。 　　胰岛素与IR的结合是胰岛素信号通路的起始环节。基因敲除证明了IR在代谢调节和生长控制上的重要作用。IR功能缺陷将导致胰岛素抵抗。早在20世纪80～90年代一系列研究发现，与健康对照相比，2型糖尿病患者和模型动物的骨骼肌、肝及脂肪组织中胰岛素信号系统异常，包括IR数目下调、IRTK活性降低、受体介导的IRS磷酸化水平以及PI3K活性降低等［1］。 　　IRTK的激活是胰岛素信号通路的第一环节和关键步骤，因此，增强IRTK活性原则上可克服或缓解不同类型的2型糖尿病患者靶组织的胰岛素信号通路障碍。对于1型糖尿病患者，增强IRTK活性的治疗将有助于减少甚至免除患者对外源胰岛素的依赖。因此，对胰岛素受体非肽小分子激动剂的研究甚为重要。 　　2 胰岛素受体非肽小分子激动剂的研究现状 　　胰岛素是IR的天然激动剂，与IR结合能直接激活IRTK。目前，所有1型糖尿病患者和口服糖尿病药物不能控制血糖水平的2型糖尿病患者都需要采用胰岛素治疗。但是，胰岛素是一个多肽分子，口服会被消化而丧失活性，而依赖注射进行治疗，给患者带来极大的不便和痛苦。而且，长期使用胰岛素可能导致体重增加、高胰岛素血症、严重的胰岛素抵抗等副作用。因此，寻找可以口服的非肽小分子胰岛素激动剂备受关注，但是一直没有取得突破性成果。直到1999年，Merck研究室在国际权威刊物《science》报道了一个有胰岛素样作用的小分子化合物：脱甲基酯化苯醌B-1(demethylasterriquinone B-1)或DMAQ-B1［2］，简称L-783,281。该物质来自一种真菌，可激活IRTK，启动胰岛素信号系统。L-783,281与胰岛素有加性作用，不与胰岛素竞争结合受体。它可能是通过直接激活IR胞内β亚基上的酪氨酸激酶活性来起作用的，而不像胰岛素是通过与α亚基结合来激活IRTK。口服L-783,281使2型糖尿病小鼠血糖显著降低。L-783,281能降低代谢综合征模型小鼠的空腹胰岛素水平，但是不改善其糖耐量异常［3］。L-783,281的一个类似物（被称为化合物2）显示相似的性质［4～6］。2001年，Telik公司的研究小组在糖尿病领域的著名刊物《diabetes》上报道了另外一个不同的非肽小分子IR激动剂——TLK16998［7］。TLK16998单独作用不能激活IRTK，但在胰岛素存在的情况下，TLK16998能显著增强IR和IRS磷酸化水平、PI3K活性和GLUT转位。链脲菌素糖尿病小鼠以30μg/kg的剂量腹腔注射TLK16998，4 h后的血糖水平降低28%。 　　L-783,281和TLK16998可能都是通过作用于受体β亚基激活IRTK，但是作用位点和机理不同［8］。L-783,281能直接激