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自身免疫性糖尿病探究进展 　【关键词】 糖尿病 自身免疫疾病 免疫学标志物 发病机制 　　Ⅰ型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）和成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes of adults, LADA）都属于自身免疫性糖尿病。T1DM是T细胞介导的自身免疫性疾病, 以遗传为基础, 在某些环境因素的作用下, 诱发以胰岛炎为病理特征的胰岛β细胞自身免疫反应, 损伤β细胞使其丧失合成和分泌胰岛素的功能, 引起糖代谢紊乱。LADA是从Ⅱ型糖尿病患者中筛选出来的T1DM, 其临床表现与Ⅱ型糖尿病相似, 但发病机制和转归与T1DM相同。与T1DM不同之处在于LADA的胰岛β细胞所受免疫损害呈缓慢型发展, 使得患者在早期具有一定的胰岛功能而在临床上呈现为非胰岛素依赖型。现就自身免疫性糖尿病免疫标志物及发病机制做一综述。 　　1 免疫学标志物 　　1.1 体液免疫标志物 自身免疫性糖尿病患者血清中可以检出多种针对胰岛细胞及其细胞成分的自身抗体, 如谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、 胰岛细胞抗体（ICA）、 胰岛素抗体（IAA）、 酪氨酸磷酸酶样蛋白质抗体（IA2A）以及其他很多对自身免疫性糖尿病鉴别与诊断有意义的免疫标志物。（1）谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）: 谷氨酸脱羧酶（GAD）是胰岛的正常组成成分, 有2种同工酶形式, 分别为GAD65和GAD67, T1DM患者体内大多为GAD65。GAD为激活T细胞引发小鼠T1DM的关键抗原, 胰岛β细胞GAD表达缺失可保护细胞免受T细胞介导的免疫攻击, 防止小鼠T1DM发生。GADA在患者临床表现出现前数年甚至十余年即可出现, 存在于60%～96%的新诊断T1DM中, 阳性率有随年龄增加而递减的趋势, 具有敏感性高, 特异性强的特点。虽然LADA常被误诊为Ⅱ型糖尿病, 但其血清中存在胰岛自身抗体是其区别于Ⅱ型糖尿病的标志, 而这些抗体中, GADA具有出现早、 持续时间长、 滴度稳定等特点, 对于LADA最具诊断价值, 是目前公认的最佳免疫学指标[1]。（2）胰岛细胞抗体（ICA）: ICA是对胰岛细胞的胞质成分产生细胞毒效应的特异性抗体。大量研究表明, ICA在T1DM患者中阳性率为65%～85%, 在新诊断的T1DM患者中阳性率较高, 随着病程延长, 阳性率逐渐降低, 诊断后25年可降至20%, 此外, GADA和ICA阳性或高滴度有助于识别LADA患者中的异质性, 即LADAⅠ型和LADAⅡ型。LADA患者同时存在GADA、 ICA 2种抗体, 在青少年以ICA为主, 归为LADAⅠ型; 在成年人以GADA为主, 归为LADAⅡ型[2]。（3）胰岛素抗体（IAA）: 国外报道, 在自身免疫性糖尿病患者中, IAA阳性率最低, 且易受胰岛素治疗诱导产生的胰岛素抗体的影响, 资料显示[3], 自身免疫性糖尿病患者中IAA阳性率仅为7.4%～21.4%, 且不具有特异性, IAA阳性还可出现于胰岛素自身免疫综合症和自身免疫性甲状腺疾病的患者中。（4）酪氨酸磷酸酶样蛋白质抗体（IA2A）: 或称为ICA512/IA2, IA2为免疫介导的糖尿病急性起病的特征性免疫标志物, 是急性T1DM免疫学诊断指标。LADA患者与经典的T1DM患者相比IA2A水平较低。国外报道[4], GADA、 ICA、 IA2A 3种抗体中2或3种抗体阳性的LADA患者β细胞功能会在5年内衰减, 而在单一抗体阳性的患者中, 严重的β细胞功能衰减发生相对较晚。特别是对于那些仅IA2A阳性的患者, β细胞功能在诊断糖尿病12年后仍然存在。以上4种自身抗体在自身免疫性糖尿病患者中的分布不同, GADA和ICA在LADA患者中比在T1DM患者中阳性率更高, 但IAA和IA2A在T1DM患者中比在LADA患者中阳性率更高。对很多患者来说, 自身抗体出现的时间依次为IAA、 GADA、 IA2A和ICA[5]。（5）其他自身抗体: 近期报道, 羧基肽酶H抗体（CPHAb）可作为诊断LADA的一项新指标, 与GADA联合检测可提高诊断LADA的敏感性[6]。抗人白细胞分化抗原CD38抗体（CD38Ab）可以作为诊断自身免疫性糖尿病的一个指标。其在高加索LADA病中阳性率为14.9%, 阳性患者临床表型与非免疫介导的T2DM较为接近, 即β细胞功能保存较好, 提示CD38Ab与缓慢进展的胰岛功能损害关系密切。Tuomi等[7]发现了SOX13抗体, 对其检测可提高诊断LADA的敏感性, SOX13抗体阳性患者具有病程长、 临床表现多样等特点。 　　1.2 细胞免疫标志物 在自身免疫性糖尿病中, 细胞免疫扮演