计算机辅助药物ADME性质预测新方法的分析研究.pdfVIP

摘要 摘要 90年代末以来，药物发展研究表明导致昂贵的药物后期开发失败的其中一 个非常重要原因是不良的药物代谢动力学和动物毒性(即ADMET)性质。药物 研究主要以人类组织功能性蛋白质为“药靶”，结合体外研究技术与计算机模拟 等方法，探索药物在生物体内的作用。药物早期ADMET性质评价方法可显著地 提高药物研发的成功率，降低药物的开发成本，减少药物毒性和副作用的发生， 并能指导临床合理用药。由此可见，理论预测ADMET性质是很有意义的。 药物的各种代谢动力学性质是由其化学结构和理化性质所决定。改变药物的 化学结构和理化性质可导致生物活性的变化。定量构效关系(quantitative structure—activity／property 建立化合物的生理活性或某种性质与其分子结构之间的定量关系。通过这些定量 关系，可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导合成设计出具有更高活性的 化合物。定量构效关系是应用得最为广泛的药物设计方法之一。 本论文第一章是药物的ADMET性质的相关介绍和定量结构活性／性质关系 进行了ADMET相关的三个工作： 第二章用QSPR方法研究了60个类药化合物的固有水溶解度与其结构之间 的关系。GA选了5个参数，分别用这五个参数建立了遗传算法．多元线性回归方 验证方法，包括留一法(LOO)交叉验证、Y-随机验证以及外部测试集验证。 型是稳健的，可用来准确预测化合物的固有水溶解度。 第三章里我们用GA．MLR方法预测了与血脑渗透性有密切相关的70个神经 摘要 中枢系统(CNS)药物的微乳液毛细管电动色谱(MEEKC)的容量凶子，并对 分子结构和容量因子作了相关分析，从而间接预测药物的脑组织非结合率，为血 脑屏障的预测提供了简化易行的研究思路。对模型进行测试集、留一法交互验证、 Y．随机方法验证。该模型的训练集各项评价指标分别为：RMSE为O．25，相应的 数R2为0．91，RMSE为0．23。可以看出，GA．MLR模型具有良好的预测能力。 第四章讨论了理论预测223个类药化合物的橄榄油溶剂化自由能。用GA选 VS VS0．87、0．89VS0．89、0．67O．67、20．08％VS19．80％、271．86 很接近，分别是0．88 vs VS0．92、0．73VSO．74、15．26％VS14．62％、82．n6VS84．92；也就 基本相似，即O．91 是说GA．MLR模型和LS．SVM模型预测能力也比较相近，所以使用线性模型即 可很好地预测橄榄油溶剂化自由能。 第五章研究了1080个有机化合物抗磁磁化率的定量结构性质关系(QSPR)。 使用GA选出最重要的三个描述符来建立多元线性回归(GA．MLR)模型，然后 通过留一法交互验证(LOO)，y-随机测试以及外部测试集验证了该模型具有较 AARD为4．51％， 好的稳定性。GA．MLR模型的训练集各项评价指标分别为： 为．0．02；测试集的评价指标分别如下：判定系数R2为0．98，RMSE为7．14以及 而由于GA．MLR模型能给出较小的AARD值，故GA．MLR与源文献模型的预 测准确度是相近的。 关键字： 药物代谢动力学性质、定量结构与性质／活性关系、遗传算法．多元线性回归法、 最4,-乘支持向量机法 Ⅱ Abstract Sincethelate researchhasshownthatthemainreason 90’S，drugdevelopment tothefailureofthe inthelate is leading expensivedrugdevelopmentstagepoor and isan