沙丁胺醇气雾剂生物等效性评价方法学的分析研究.pdf

摘 要 气雾剂是治疗哮喘的常用剂型，起效迅速，作用肯定，副作用 小。由于一些原创品专利过期，近年来市场上仿制品日益增多。但 目前研究者对气雾剂的生物等效性评价方法尚未达成统一意见。因 此，本文以临床使用非常普遍的沙丁胺醇气雾剂为例，从体外质量 比较、药物动力学方法、药效学方法几方面进行了一系列研究，试 图在气雾剂生物等效性评价方法学方面寻找一种科学合理简便的 方法。 ／ r本试验首先以每喷药量和粒径分布为指标，考察了国内市场上 、 六种沙丁胺醇气雾剂的体外质量。结果表明，虽然这些产品标示喷 数的前、中、后10喷平均每喷药量均符合中国药典的相关规定， 但两种溶液型产品存在总喷数不足的问题；并且国产药的“可呼吸 分数”显著低于合资产品。例如，在后续研究中将要用到的舒喘灵 的二级沉积百分数仅为21．73％，而原创品喘乐宁的二级沉积百分数 高达57．02％。 结合实际条件，本试验对文献的人血浆沙丁胺醇浓度HPLC测定 法进行了改进，数据表明所建方法灵敏专一、准确精密。在此基础 上，本试验考察了沙丁胺醇气雾剂在健康成年男性受试者体内的药 ug 物动力学和相对生物利用度。受试者吸入或口服沙丁胺醇1200 后，在12h内动态采血，HPLC法测定血药浓度。采用国际通用软件 PCNONLIN程序进行房室模型拟合，计算药物动力学参数，并用非房 室模型计算生物利用度参数。吸入给药后，血浆药物浓度于13min 达峰，吸收比口服给药(t—1．8h)快得多。拟合结果表明，吸入绘 药与口服给药均符合二室开放模型，具有非常相近的c一。吸入给 药相对于口服给药的生物利用度为53．16％，而其AUc，。。。(inhal) 则为AU艮。。(户∽的7．94倍。这进一步证明了肺对沙丁胺醇气雾 剂的快速吸收。 随后，本试验以9名轻中度哮喘患者为对象，采用随机分组、 自身对照、单剂量的试验设计，考察了药物动力学方法评价沙丁胺 醇气雾剂生物等效性的灵敏性和适用性。舒喘灵为试验制剂，喘乐 宁为参比制剂。统计分析结果表明，以Au艮。。。为评价指标，能够 灵敏地识别两种制剂的质量差异。舒喘灵相对于喘乐宁的生物利用 双单侧检验也表明二者生物不等效。 同时，本文以10名轻中度哮喘患者为对象，用药效学方法考察 了舒喘灵和喘乐宁的临床等效性。分析结果表明，在FEV，。FVC、 FEF*，s和PEF这四个药效学指标中，FEV。和PEF能够区分两种气雾 剂的质量差异：副作用指标HR也有显著差异。仿制品舒喘灵的扩 支气管作用显著低于原创品喘乐宁：前者的AUC。。：。。。仅为后者的 38％，作用维持时间仅为后者的55％。 ， 综合体外质量比较研究、药物动力学等效性试验和药效学等效 性试验的结果可以看出，在沙丁胺醇气雾剂的二级沉积百分数、吸 H 入后20rain内的血药浓度和药效学参数间存在正相关趋势。本研究 得出的初步结论是：药物动力学方法具有替代药效学方法评价吸入 平喘药的生物等效性的潜力。但只有在完成了大样本的试验后，才 能肯定这一设想。而粒径分布作为可靠的体外质量评价指标，可作 为厂家的质控标准的关键项目。一、～一一 关键词：沙丁胺醇y气雾荆；V生物等效吖方法学 m Abstract isart_effective used aerosol and Salbutamol frequentlydosage the of formfor acute relieving symptomsasthma．Manygeneric in themarketthe 10