第八章抗生素（ntibiotics）狭义的抗生素是指抑制或杀灭病.ppt

第八章 抗生素(antibiotics) 狭义的抗生素是指抑制或杀灭病原微生物的。本章是指狭义的抗生素。 来源： 抗生素是某些微生物尤其是放线菌的代谢产物。通过生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制)半合成或全合成。 一、β-内酰胺类(β-Lactam antibiotics) β-内酰胺类具有4个原子组成的β-内酰胺环，开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌生长， 4环张力大，导致化学性质不稳定。 用发酵方法得到的五种中，PG含量最高，疗效最好， PG的缺点: ⑴不耐酸， PG遇酸分解且产物复杂，因此口服无效；⑵抗菌谱窄，只对各兰氏阳性菌有效，对伤寒，烧伤等无效；⑶过敏(5%)，可能含有一些致敏杂质；⑷耐药性问题。 恰好，1959年英国一管理员在化验发酵液的时候，发现利用PG为原料，于偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），可以用于半合成的结构改造。 如将酶用化学键固化，裂解PG 可生产6-APA 进行批量生产。 b. 引入高位阻基团，阻止了与酶的结合，可以耐酶。如三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶。基于此原理，设计了甲氧西林（meticillin）， c. 引入-NH2, -SO3H, -COOH, 可以广谱，如阿莫西林，氨卞西林（ampicillin），羧苄西林和磺苄西林等。 B.6-α-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林。 SAR（P251）:  1) 四元环骈五元环是活性必需的，骨架上存在三个手性中心； 2) C2-COOH是必需基团，有时可进行成酯修饰，醇失活； 3) 6-位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱、不耐酶和不耐酸等问题。 4) C6-α-H的取代使活性降低，但换成-OMe, 具有耐酶特点。 2. 头孢菌素类(Cephalosporins) 由头孢属的真菌产生，其中头孢菌素C由于毒性小而广泛受到重视。能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。对革兰氏阴性菌也有活性。对β-内酰胺酶稳定。目前都使用半合成。 a. 7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如第一代药物，头孢噻啶(Cefaloridine)，头孢噻酚(Cefalothin)。 b. 7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。如头孢氨苄(Cefalexin)，头孢克洛(Cefaclor)。 d. 氨噻唑头孢菌素类由于侧链的引入，提高对酶的稳定性，也增加了抗菌谱。属于第三代，如： 头孢噻肟(Cefotaxime) 头孢唑肟(Ceftizoxime)等。 头孢噻肟钠(Cefotaxime)α位是顺式的甲氧肟基，原来的苯环改为2-氨基噻唑。 甲氧肟基通常是顺式结构cis，在光照下变成反式trans，活性下降，其钠盐水溶液转化速度非常快。 将母核的S变成O，C7换成甲氧基形成拉氧头孢，为全合成头孢菌素开辟了新路。 e. 2-COOH只能作前体药物修饰， 如头孢他美酯(Cefetament Pivoxil)，系头孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（书上没有例子）。构成第三代口服头孢类 f. 第四代头孢大多数在3-位带正电荷，如头孢克定(Cefclidin)。 g. 7-α-OMe的引入,可以耐酶。 h. 5-S更换成氧或碳，得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用。 3. 非典型β-内酰胺类碳青霉烯类（carbapenem）:青霉烯类（penem）氧青霉烷类（oxypenam）单环类:单环β-内酰胺（monobactam）。 . β-内酰胺酶抑制剂 某些耐药菌能产生一种β-内酰胺酶，可以使抗生素未发挥作用之前就被钝化，所以利用其抑制剂可以增强其治疗作用。主要有克拉维酸(棒酸)，青霉烷砜酸。 前者1976年从棒状链丝菌的发酵液中提取出来的，利用其β-内酰胺部分来酰化酶的羟基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。 单环b-内酰胺类：由于结构简单，易合成，并与青霉素和头孢菌素无交叉过敏，而且对酶很稳定，所以发展迅速。1976年首次分离诺卡霉素（nocardicins，P264）(主要成分，还有其他六种成分)，对酶稳定，说明单环亦有活性。但抗菌谱狭窄，抗菌效力低。 通过全合成手段，1987年上市第一个这类药物氨曲南(Aztreonam),