biopharmaceutics群体药物动力学.ppt

* You may not be aware how a compound is developed into drug in pharmaceutical company. Making it from basic research all the way to market is a long and challenging process. Even now it is very competitive and difficult. * * 儿童是生命历程中的特殊阶段，整个过程都处于生长发育的动态变化中，各个组织器官逐渐发育完善，系统功能由未成熟到逐步成熟。解剖、生理的角度或药物治疗角度看不同年龄阶段均不尽相同。 胎儿期：从卵与精子结合到小儿出生，共280天(40周) 新生儿期：自出生结扎脐带后至生后28天 婴儿期：出生28天后至满一周岁之前 幼儿期：满一周岁后到满3周岁之前 学龄前期：满3周岁以后到7岁 学龄期：从7岁到12岁(女)或13岁(男) 青春期：女孩从12岁至17—18岁；男孩从13岁至18～20岁 分布 药物与血浆蛋白的结合是影响药物分布最重要的因素。新生儿血浆总蛋白和白蛋白浓度均较低，加之新生儿的白蛋白为胎儿白蛋白，与药物的亲和力较低，因此当血液药物总浓度不变时，游离药物量增加，使药物作用强度增加，药物消除半衰期缩短。 另外酸中毒、高胆红素血症、其它蛋白结合力强的药物等均可降低药物与白蛋白的结合率，使游离型药物血浓度升高而导致药物过量。 体液占体重的百分率：足月儿为75%～80% 脂肪含量：足月儿的脂肪仅占体重的12%～15%，早产儿仅占体重的1%～3%，因此脂溶性药物(如地高辛)的组织分布和结合不足，血中游离药物浓度相对较高。 代谢 新生儿，尤其是早产儿的I相反应：肝脏羟化、水解功能及脂酶的活性很差，如茶碱在肝内不能乙酰化，其作用受到影响。 新生儿II相反应：葡萄糖醛酸转移酶的分泌量及活性不足，使药物与葡萄糖醛酸的结合显著减少，如新生儿的氯霉素半衰期由成年人的4小时延长至25小时。 对多数药物而言，新生儿较弱的代谢能力和较低的代谢酶活性，导致药物消除半衰期延长，易造成药物的蓄积中毒。 排泄 新生儿体表面积相对较成人大，其肾血流量却只有成人的20%～40%，肾小球滤过率仅为成人的30%～40%，肾小管的排泄功能为成人的20%～30%，因而对药物的肾清除能力明显下降，地高辛、氨基糖苷类抗生素等主要从肾脏排泄的药物容易发生蓄积中毒，例如四环素的半衰期由正常时的8小时延长至108小时。出生体重越低、日龄越小，药物半衰期越长。 出生1周后的新生儿，其肾小球滤过率迅速增加，肾脏对药物的排泄功能逐步成熟，药物的消除半衰期随日龄的增加而缩短。 使用具有氧化作用的药物可致高铁血红蛋白症 使用与血浆蛋白结合较强的药物可致高胆红素血症（Hyperbilimbinemia） 药物性溶血性贫血 新生儿禁用的抗生素 * * （一）吸收 口腔粘膜吸收：老年人唾液分泌减少，口腔粘膜吸收能力降低，舌下给药吸收较差； 胃肠道吸收：胃酸分泌减少、胃液pH值升高、胃排空减慢、胃肠道血流量减少40％～50％、胃肠道的消化酶和糖蛋白等有所减少,胆汁分泌减少致脂溶性维生素吸收相应下降。 皮下和肌内注射：老年人血液循环差和肌肉萎缩等原因，皮下及肌内注射时药物的吸收较差。 （二） 分布 老年人体液总量减少、脂肪组织增加、非脂肪组织减少.老年人血浆白蛋白减少约20％。 药物与红细胞结合的程度亦直接关系到游离血药浓度高低。年轻人体内哌替啶与红细胞结合可达50％，老年人则只有20％左右。 (三) 代谢 老年人功能性肝细胞数目减少，或肝微粒体酶特别是依赖于细胞色素P450的混合功能氧化酶系的氧化代谢活性降低。 老年人肝血流量减少、肝提取率改变。 （四） 排泄 老年人的肾小球滤过率降低、肾血流量明显减少、肾小管功能减退. * 胎盘的药物转运 胎儿经胎盘从母体吸收和排泄药物。胎盘对药物的转运与体内其他生物膜类似。转运药物的速度、程度与药物的理化性质、脂溶性、解离度等有关，也与母体内药物动力学、胎盘的功能状态及血流情况有关。 * 代谢和排泄 妊娠期间药酶的诱导和抑制取决于代谢系统的活性。例如，在妊娠期间代谢咖啡因的细胞色素P450酶活性较低，而肝代谢苯妥英的活性增加。 妊娠期间肾小球滤过率增加50%作用，肾功能的逐渐增加使通过肾排泄的药物消除速率增加。 * 哺乳期合理用药原则 哺乳期妇女用药宜选择正确的药物和正确的用药方式，需要考虑药物在乳母体内的吸收速度和程度，药物进入乳汁的程度，该药物对婴幼儿影响的程度和后果。 如果不得不采取治疗用药，应该选用乳汁排出少、对婴幼儿生长发育影响小、相对比较安全的药