15.第15章节细胞信号转导(11级临床医学).ppt

EGFR介导的信号转导过程 （二）JAK-STAT通路转导白细胞介素受体信号 T细胞抗原受体、B细胞抗原受体、肥大细胞表面的IgE受体。 属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶活性； 非受体型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分子。 下游分子包括PLCγ、MAPK家族的活化，并有多种衔接蛋白参与。 大部分白细胞介素（interlukin, IL）受体属于酶偶联受体。 通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通路转导信号。 细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。 白介素介导的信号转导通路 （三）NF-?B是重要的炎症和应激反应信号分子 NF-?B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。 肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素1受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是NF-?B（nuclear factor-?B，NF-?B）通路。 NF-?B 信号转导通路 转化生长因子β（transform growth factor β, TGFβ）受体。 属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。 受体活化后通过信号分子Smad介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。 细胞内有数种Smad存在，参与TGFβ家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。 （四）TGF?受体是蛋白丝氨酸激酶 TGF? 受体介导的信号转导通路 五、细胞信号转导过程的特点和规律 ①对于外源信息的反应信号的发生和终止十分迅速； ②信号转导过程是多级酶反应，具有级联放大效应； ③ 细胞信号转导系统具有一定的通用性； ④ 不同信号转导通路之间存在广泛的信息交流。 信号转导途径和网络共同的规律和特点： 影响细胞可以对外源信息做出特异性反应的因素包括：细胞间信息分子的浓度、相应受体的分布与含量、细胞内信号转导分子的种类和含量等。 不同组织可以以不同的方式使用同一信号转导分子，但是相互作用的分子可以不同，蛋白激酶的底物也可能不一样，从而导致输出信号的差别。 细胞信号转导与医学 The Relation Between Cellular Signal Transduction and Medicine 第四节 对发病机制的深入认识 为新的诊断和治疗技术提供靶位 信号转导机制研究在医学发展中的意义 信号转导分子的异常可以发生在编码基因，也可以发生蛋白质合成直至其细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。从受体接受信号直至最后细胞功能的读出信号发生的异常都可以导致疾病的发生。 一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础 与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。 G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。 G蛋白与感染性疾病 肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。 二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位 信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。 一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。 介导七跨膜受体信号转导的异源三聚体G蛋白 α亚基 （Gα） β、γ亚基 (Gβγ) 具有多个 功能位点 α亚基具有GTP酶活性 与受体结合并受其活化调节的部位 βγ亚基结合部位 GDP/GTP结合部位 与下游效应分子相互作用部位 主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧； 在哺乳细胞，βγ亚基也可直接调节某些效应蛋白。 G蛋白通过G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各种细胞功能。 （三）蛋白相互作用结构域介导信号通路中蛋白质的相互作用 信号转导分子在活细胞内接收和转导信号的过程是由多种分子聚集形成的信号转导复合物（signaling complex）完成的。 信号转导复合物