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TRAIL及器官移植排斥反应相关性探究进展 　【摘要】 TRAIL为近年来发现的能够介导细胞凋亡的信号分子之一. 凋亡信号的传递无论对移植物耐受还是排斥都发挥着极其重要的作用. TRAIL及其受体表达与移植后排斥反应存在相关性. 本文总结了目前对TRAIL及其受体在移植免疫方面的研究,现有研究结果表明TRAIL在某些器官移植免疫耐受方面有积极作用,它可能成为治疗器官移植排斥反应的新型药物. 【关键词】 TRAIL 器官移植 细胞凋亡 0引言 TRAIL［1］(TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL)是近年来发现的能够介导细胞凋亡的信号分子之一. TRAIL也称为Apo2L(apoptosis2 ligand)，可快速诱导不同种类的转化细胞、肿瘤细胞和病毒感染细胞的凋亡. 众所周知，凋亡常见于发生排斥的器官及组织，某些免疫抑制剂也是通过诱导凋亡而发挥其抗排斥作用. 研究发现，TRAIL及其受体表达与移植后排斥反应存在相关性［2-4］，这就为研究排斥反应发生的机制，进而为寻求防治器官移植后排斥反应的方法提供了新思路. 本文就TRAIL及其受体的结构与功能，TRAIL的表达与器官移植急性排斥反应的相关性作一综述. 1TRAIL分子 人TRAIL基因定位于3号染色体的3q26，全长1769 bp，含有一个开放读码框，编码281个氨基酸. TRAIL分子量约32.5 kD，为Ⅱ型跨膜糖蛋白，其胞膜外区C末端有一同源三聚体的亚单位结构，在特定蛋白酶作用下水解形成可溶性TRAIL（sTRAIL），sTRAIL缺乏跨膜区和胞浆区，末端无信号肽. TRAIL的末端氨基酸序列保守性较强，与TNF家族其他成员作比较，其同源性分别为FasL 23％，CD40L20.8％，LTα 20.2％，LTβ 19.6％，TNF 10％，CD30L与CD27L各15.5％，OX40L14.3％，41BB13.7％. 与FasL不同，TRAIL广泛表达于多种组织，如外周血淋巴细胞、单核细胞、肺、脾脏、前列腺、卵巢、小肠、结肠和胎盘等，但在脑、肝和睾丸无表达. 2TRAIL受体的结构和功能到目前为止，已发现5种TRAIL受体：DR4，DR5，DcR1，DcR2和OPG. 前4种受体定位于人第8号染色体的8p2221，并且它们在染色体上的位置非常靠近，OPG定位于8q24. 受体在功能上分可两类，一类是死亡受体(death receptor, DR）如DR4和DR5；另一类是“诱骗”受体(decoy receptor, DcR)，如DcR1，DcR2和OPG. 2.1DR4DR4又称TRAILR1，属Ⅰ型跨膜受体，含有468个氨基酸，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区3个部分组成. 推断N端1～23位氨基酸是信号肽，成熟的蛋白始于第24位氨基酸. 胞膜外区（24～226）有两个富含半胱氨酸的结构域（cysteinerich domain, CRD），在跨膜结构域(227～245)之后是一个包含70个氨基酸的死亡结构域 (death domain, DD). DR4具有诱导细胞凋亡作用. 2.2DR5DR5又称TRAILR2，属Ⅰ型跨膜蛋白，含有411个氨基酸，也由信号肽(1～51)，胞膜外区(84～179)，跨膜区(184～206)，胞浆区（207～411）4部分组成. 胞膜外区也含有两个CRD，胞浆区有67个氨基酸的死亡结构域，末端是COOH-. DR5在CRD及死亡结构域，与DR4分别有66％和64％的同源性； DR5也具有诱导细胞凋亡作用，而且DR5的过表达可以不依赖配体诱导细胞发生凋亡. 2.3DcR1DcR1又称TRAILR3，其转录体只存在于外周血淋巴细胞、脾、肺、胎盘、骨骼组织、前列腺、胸腺、睾丸、大肠小肠、卵巢中，在绝大多数肿瘤细胞、转化细胞中只有相当低的表达量. DcRl cDNA编码259个氨基酸，只有胞膜外区和跨膜区，没有明显的胞浆区. 在胞膜外区也有两个CRD，由于没有胞浆区，因而不能诱导细胞发生凋亡. 外源DcR在哺乳动物中表达，能保护细胞不受TRAIL诱导的凋亡作用. 2.4DcR2DcR2又称TRAILR4,与DcR1结构相似，由386个氨基酸构成. 其胞膜外区也含有两个CRD，由于其胞浆区仅含有一个被截短的类似死亡结构域，长度为典型死亡结构域的三分之一，所以DcR2与TRAIL结合亦不能介导凋亡. DcR2在许多组织均有表达，在胎肝组织和成人睾丸组织表达尤为丰富，提示对这些部位可能有保护作用，但在绝大多数肿瘤细胞中不表达. 2.5OPGOPG［5］(osteoproterin)是一个分泌型TNF受体，目前发现它是TRAIL可溶性的“诱骗”受体，它能通过抑制T