TREM1在炎症反应性疾病中诊断价值.docVIP

TREM1在炎症反应性疾病中诊断价值 　【关键词】 髓系细胞触发受体1（TREM1）；炎症；诊断 　髓系细胞触发受体1(triggering receptor expressed on myeloid cell1，TREM1)是近年来发现的一种新型炎症激发受体〔1〕，在炎症反应的触发和放大过程中具有重要作用。目前关于TREM1的研究热点主要集中在脓毒血症、呼吸机相关肺炎以及肺炎诊断方面，由于TREM1能在这些炎症反应的早期诊断上提供重要价值，因此日益引起关注。本文拟对TREM1在以上炎症反应疾病中的诊断价值作一综述。 　　1 TREM1的一般特征 　　1.1 结构和分类 　　TREM是表达于髓样细胞上的免疫球蛋白超家族成员〔1〕。目前已经确认的成员有6个，其中TREM14编码具有潜在功能的Ⅰ型跨膜球蛋白，基因定位于鼠17号染色体、人6号染色体。其中TREM1与TREM2的结构有20%的同源性。人类的TREM1由含194个氨基酸残基的胞外区、含29个氨基酸残基的跨膜区、含5个氨基酸的胞浆区（不含信号转导基序）共同构成。它结合糖基后分子量为30 kD，N端去糖基化后分子量为26 kD。Radaev等〔2〕提出TREM1由一个V形细胞外免疫球蛋白外区、一个带高电荷赖氨酸残基的跨膜区（TM）和短胞质尾（CYT）构成，其胞外功能区构成一种“从头到尾”模式的二聚体。这种模式与抗体的V（H）V(L)区或T细胞受体的V区的“从头到尾”模式不同。它可能包含由等效抗体CDR（互补决定区）结合环组成的2个独立的配体结合部位，与NK细胞NKP44、白细胞受体MRF3和多种免疫球蛋白受体有同源性。TREM2包含一个含13个氨基酸的信号肽以及与之相接的154个氨基酸的胞外区，33个氨基酸的跨膜区、30个氨基酸的胞质区，胞外区中有两个半胱氨酸可能参与形成IgSF V型折叠的链内二硫化键。TREM3与TREM1、TREM2同源性分别为32%，20%。人类和动物的TREM基因序列及其表达有着明显的种属特异性，不同亚型髓细胞上的不同激活型TREM受体会导致功能上的差异〔3〕。 　　1.2 分布和基本功能 　　体外研究表明，TREM1在炎症反应的触发和放大过程中起着重要的作用〔1〕。在胞外菌如G+细菌、G细菌和真菌的作用下，TREM1的表达明显上调，而胞内菌如分枝杆菌属结核菌却无此作用。在胞外菌引起的炎症反应疾病中，TREM1广泛表达于皮肤、淋巴结及肺组织，在嗜中性白细胞、CD14单核巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、肉芽肿及周围的单核细胞源性上皮样细胞高表达。在非感染性疾病如牛皮癣、脉管炎、溃疡性结肠炎，以及结核杆菌引起的肉芽肿或异物肉芽肿中TREM1很少表达或不表达。TREM1有促进炎症因子分泌的作用，能诱导中性粒细胞和单核细胞分泌肿瘤坏死因子(TNFα)、白细胞介素1β(IL1β)、干扰素γ(IFNγ)等促炎性细胞因子，中性粒细胞趋化因子白细胞介素8(IL8)，单核细胞趋化因子(MCP)1和MCP3，活化单核细胞表面的CD40、CD86和CD54等共刺激分子，还能诱导中性粒细胞释放髓过氧化酶。表达于巨噬细胞和抗原提呈细胞表面的TREM2主要参与机体的慢性炎症反应。TREM1分为表达于细胞表面和可溶性两种形式，可溶性TREM1(sTREM1)是诊断炎症性疾病的重要标志物。目前关于sTREM1的确切来源尚不清楚，主要有2个假说：①TREM1 的mRNA剪切变异体编码的一种缺乏跨膜结构域的分泌亚型。有研究人员发现单核细胞和CD34+骨髓细胞有一种TREM1的剪切变异体，但是sTREM1的量明显低于在单核细胞中的真实水平〔4〕；②sTREM1是由有限的TREM1裂解产生的，因为进一步研究发现sTREM1的出现总伴随着TREM1的下降。 　　1.3 信号转导通路 　　目前关于TREM1确切的信号传导机制尚不明确，明确配体尚未鉴定出。最近有研究人员发现在人血小板上表达TREM1受体〔5〕，也有人在脓毒血症病人血浆中发现TREM1受体〔6〕，在体外丝状病毒中也发现其受体。DAP 12是一个在NK细胞、单核细胞、树突细胞、巨噬细胞表面表达的新的带有ITAM的转细胞膜接受体分子。有研究显示，当TREM1与配体结合后，TREM1的胞尾区与DAP12以非共价键结合形成受体复合物（TREM1/DAP12），从而导致DAP12胞内区域的ITAM酪氨酸残基磷酸化，进而激活蛋白酪氨酸激酶SYK和(或)ZAP70，促使促磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、磷脂酯Gγ(PLCγ)、生长因子受体结合蛋白(cCbl)、Grb2、Vav、ERK等的磷酸化。最终激活中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞，促