两种5-mg奥氮平片制剂在中国健康男性受试者中生物等效性探究.docVIP

两种5-mg奥氮平片制剂在中国健康男性受试者中生物等效性探究 　 【关键词】 奥氮平片制剂 受试者中 生物等效性研究 　　　　奥氮平的药理学特性显示其为一有效的非典型抗精神病药，具有“非典型”的特性。它的一种口服剂型ZyprexaTM已经在中国、美国和其他一些国家上市。奥氮平已经被开发为一种快速崩解冻干片 （奥氮平 ZydisTM）。该片的释放与口服片相似。奥氮平 ZydisTM可以在无水情况下服用，可以提高精神分裂症患者的依从性，尤其是对于那些存在吞咽困难或喜欢嚼药片的患者更是如此。奥氮平ZydisTM被开发为4个规格：5mg、10mg、15mg和20mg。这些规格从2000年开始在包括美国、欧洲和日本等在内的全球销售。本研究的目的是用健康成年中国人男性受试者评价奥氮平ZydisTM 5-mg 片与市售奥氮平 5-mg 片的生物等效性。这是第一个在中国人群进行的评价奥氮平 ZydisTM生物等效性的研究。 1　　研究目的与方法 1.1　　研究目的　　主要目的是用健康成年中国人男性受试者评价奥氮平 ZydisTM 5-mg 片 （“试验制剂”）与市售奥氮平 5-mg 片 （“参比制剂”）的生物等效性。次要目的是采集健康成年中国人男性受试者服用奥氮平 ZydisTM 5-mg 片后的安全性信息。 1.2　　研究设计　　这是一个开放的、随机交叉试验，用健康成年中国人男性受试者评价奥氮平 ZydisTM 5-mg片 （“试验制剂”）与市售奥氮平 5-mg片 （“参比制剂”）的生物等效性。24名健康男性受试者进入研究，并被随机分配到2个预先设定的治疗序列，整个设计是交叉的，分别单剂量服用试验制剂和参比制剂。血样采集到给药后 96h，测定奥氮平药代动力学参数。受试者于给药日前一天晚上入住研究中心，直至给药后96h才离开研究中心。每个治疗周期间的洗脱期不少于 13 天。受试者于完成最后一次药代动力学样品采集后的14天内进行随访。 　　　　安全性数据通过临床体格检查、临床实验室检查、生命体征测量和不良事件记录等来收集。 1.3　　生物测定方法　　本研究中获得的人体血清样品，在位于美国印第安纳West Lafayette的Bioanalytical System, Inc.进行测定分析。LY170053的样品分析采用的是经方法学验证的HPLC方法（BASi标准分析过程# SAP.1047，修订版000）。最低检测限为0.250ng/ml，最高检测限为100ng/ml。没有研究样品被稀释。在方法学验证中，批间分析准确度（相对误差%）范围为-8.1%～0%，批间分析精密度（相对标准偏差%）范围为2.1%～8.0% （1000-061047）。LY170053贮存在约-20°C环境中能稳定存在83天，在约-80°C环境中能稳定存在90天。 1.4　　药代动力学分析　　每位受试者的奥氮平血清样品的浓度－时间数据都通过非房室模型方法，应用WinNonlin企业版，版本号5.01进行统计分析。 　　　　用于统计比较的药代动力学参数有从给药时间到推算的无穷时间的浓度-时间曲线下面积［AUC（0-∞）］和峰浓度（Cmax）。报告同时包括了奥氮平达峰浓度的时间（tmax），从给药到最后一次采血点时间的浓度-时间曲线下面积［AUC（0-tlast）］，表观清除率（CL/F），表观分布容积（Vz/F），消除速率常数（λz），消除半衰期（t1/2）和平均滞留时间（MRT）。 如果至少2/3的受试者在计划采样时间的10%窗口期内均采集到了可测定出的浓度，某个特定时间点的平均浓度用图的方法表示出来。在两倍tmax范围内没有数据被剔除。 1.5　　统计方法　　计算试验制剂和参比制剂主要药代动力学参数Cmax 和AUC（0-∞），以评价其生物等效性。统计仅限于完成了交叉试验两个周期的受试者。分析前对药代动力学参数进行对数转换。分析采用与双周期交叉设计一致的变量混合效应模型，统计模型中固定效应因子为序列、周期和剂型，模型中的随机效应因子是受试者。两种制剂平均值和90%置信区间的差可以逆推计算出试验制剂与参比制剂平均值的比值和 90% 置信区间的比率。比值的90%置信区间应在生物等效性的范围0.8～1.25之间。 2　　结果 2.1　　人口统计学　　共有24名健康中国男性受试者参加本次研究。他们的平均年龄（±SD）为34.1 ±4.6岁（在20～39岁之间），平均体重指数BMI（±SD）为22.5 ±1.7 kg/m2。 2.2　　处置　　77名受试者签署了针对本次研究的知情同意书，进入筛选期。25名受试者通过筛选进入本次研究，其中一名受试者因为备选最终没有入组本次研究。入组本次研究的24名受试者随机分入治疗组，22名受试者接受了奥氮平片（“参比制剂”）