左乙拉西坦在小儿神经系统疾病治疗中应用进展.docVIP

左乙拉西坦在小儿神经系统疾病治疗中应用进展 　【关键词】 左乙拉西坦 小儿 神经系统疾病 　　左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)是一种具有全新抗癫痫作用机制的新型抗癫痫药物。美国FDA于1999年12月正式批准用于16岁以上成人癫痫部分性发作的添加治疗，2005年6月又将适应症扩大到4岁以上儿童。我国在2005年9月已经完成了LEV添加治疗成人部分性发作癫痫的多中心、双盲、随机疗效及安全性观察的Ⅲ期临床试验，目前已广泛应用于成人癫痫的添加治疗。 　　1 左乙拉西坦的抗癫痫机制和药动学特点 　　左乙拉西坦是一种乙酰吡咯烷类化合物，分子式为C8H14N2O2。LEV确切的抗癫痫作用机制还不完全清楚，可能为：①与脑内突触囊泡蛋白SV2A结合。LEV与SV2A在脑内有很高的亲和力，而且与抑制癫痫放电密切相关[1]。②抑制海马CA1区锥体神经元高电压激活的N型钙通道[2]。③解除负性变构剂对GABA能和甘氨酸能神经元的抑制，间接增强中枢抑制作用[3]。④阻断大脑皮层GABA受体下调，并将下调的受体滞留于海马而增强GABA对神经元回路的抑制作用。⑤动物实验表明LEV不仅能控制杏仁核点燃大鼠惊厥发作，而且可以显著持久地缩短点燃后放电时间[4]。⑥可通过减少红藻氨酸α氨基羟甲基唑丙酸(AMPA)诱导的电流及降低微兴奋性突触后电流的幅度及频次调节大脑皮层的AMPA受体[5]。 　　LEV几乎具备了较好的抗癫痫药物的所有代谢动力学特性。首先口服吸收完全(gt;95%)，生物利用度高，接近100%，达峰时间短，只有0.6～1.3 h，血浆蛋白结合率低，不到10%。动物实验还显示该药能迅速穿透血脑屏障并很快分布于海马和前脑皮质细胞外液中[6]。LEV口服剂量在500～5 000 mg之间呈线性的药动学曲线，66%以原型从肾脏排泄，无肝酶及自身诱导作用，药物之间相互作用极少。 　　2 LEV在儿童癫痫治疗中的临床应用 　　2.1 癫痫部分性发作 　　已有证据表明，LEV能有效用于成人部分性癫痫的治疗。为了评估LEV在儿童部分性癫痫发作中的作用，Glauser等[7]在美国和加拿大60个医学中心进行了随机、双盲、安慰剂对照试验。该研究对象为4～16岁儿童，按国际抗癫痫联盟关于癫痫分类标准有部分性发作并经过1～2种抗癫痫药物治疗未能有效控制者。实验包括8周的基线期和14周的双盲治疗期。治疗期包括4周的加量期和10周的评估期。患者随机接受初始剂量20 mg/(kg·d)的LEV和安慰剂，每2周加量一次直至60 mg/(kg·d)，不能耐受者下调为40 mg/(kg·d)。以癫痫发作减少50%的患者所占比值为治疗反应率。101例和99例分别接受LEV和安慰剂治疗。LEV组有24.8%发作减少50%～75%，12.9%减少75%～100%，治疗反应率为44.6%。而安慰剂组分别为14.4%和4.1%，治疗反应率为19.6%。该研究证实了LEV作为辅助治疗可有效控制儿童部分性癫痫发作。 　　2007年，Khurana等[8]报道单药治疗儿童癫痫。2008年，Scott Perry等[9]对比研究了左乙拉西坦与卡马西平单药治疗16岁以下儿童新诊断的部分性发作癫痫的疗效。2000年7月～2006年12月门诊及住院病人，最初使用地西泮或静脉药物，随即更换为LEV或CBZ，观察至少6个月以上。有66例单药使用LEV，年龄2.8～7.8岁，其中男孩41例;20例单药使用CBZ，年龄3.4～9.3岁，其中男孩11例。LEV有48例(73%)、CBZ有13例(65%)6个月内无发作，而在12月及24月后两组控制率相似。在使用LEV患儿中，6个月内完全控制者和未控制者在发作频率上无显著差异，只是控制组平均年龄偏大(6.1岁和4.3岁)，而且LEV平均剂量偏小[28 mg/(kg·d) vs 41 mg/(kg·d)]。在单一治疗的过程中，CBZ有70%、LEV有40%发生不良事件，但都没有危及生命的不良事件。有33%的LEV患儿中断单一治疗，其中添加了其他抗癫痫药物12例，无效2例，出现副作用8例;CBZ有20%中断单一治疗，加药3例，出现副作用1例，两组间无显著性差异。 　　较多的研究表明，LEV对儿童部分性发作癫痫具有良好的疗效、安全性及耐受性。 　　2.2 全面性癫痫强直阵挛发作 　　目前，没有随机双盲、安慰剂对照试验对LEV在全面性癫痫的疗效、安全性、耐受性进行研究。Grosso等[10]对110名儿童进行多中心、前瞻性研究，提示LEV不仅对部分性发作有效，同样也能使全面性发作减少。Berkovic等[11]采用安慰剂对照研究了难治性有强直阵挛发作的特发性全面性癫痫。包括4～65岁患者，在8周的基线期至少有3次以上的强直阵挛发作，至少接受过1～2种