增溶剂吐温80稳定性的研究.doc

吐温80的化学稳定性研究进展 吐温80（Tween80）又名聚山梨酯80，化学名为聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯，属混合物，平均分子量：1309.68，其以失水山梨醇为骨架，侧链连接具有亲水特性的3个氧乙烯链、1个具有亲脂特性的脂肪链[1-2]，其结构通式见图1，因此吐温80又属于两亲型非离子表面活性剂，能与水、甲醇、乙醇、氯仿、乙酸乙酯相混溶，为药物制剂中常用的辅料之一，可用作增溶剂，稳定剂，乳化剂，分散剂等，用于制备乳剂、乳膏、芳香水剂、合剂、洗剂、栓剂、注射剂、滴眼剂及眼膏等，也广泛用于食品、化妆品、印染等工业。 图1 吐温80的结构通式 临床上含有增溶性辅料吐温80的鱼腥草、多西他赛等注射液出现了严重的过敏反应，人们更多地把原因归于吐温80，因为吐温80本身的刺激性和溶血毒性已经被国内外的研究机构所证实，并且过敏反应强度与吐温80的剂量、浓度、给药速率呈正相关，降低吐温80的浓度和剂量可以降低或避免其不良反应的发生；另外吐温80质量差，含有较多毒性杂质也被证明与过敏反应存在一定相关性[3-7]。但是，作者认为，吐温80本身的不稳定性也是需要引起高度重视的，在一定条件下吐温80会发生降解或与配伍的药物发生化学反应，可能引起药物成分变化甚至产生有毒有害物质。本文就前人对吐温80的化学反应稳定性方面的研究进行了综述。 1 吐温80的水解反应 1.1 吐温80本身结构性质[8] 吐温80亲水链含有酯键，在酸或碱的催化下能够发生水解，碱催化的水解反应不可逆，生成羧酸盐和相应的醇；酸催化水解为可逆反应，反应较慢，一般需加热回流，生成相应的醇和羧酸；若有醇存在的碱性溶液，还能发生醇解（酯交换反应），生成新的酯和醇。 1.2 吐温80产品的水解 吐温80产品中杂质水含量过高，会导致吐温80发生水解降解[7]，但是其中含有的一定量的双、三油酸酯杂质，能够抑制水解降解的发生。发生水解的吐温80分子，酯键断裂的同时也失去了表面活性和形成胶束的能力[9]。 1.3 增溶体系的温度和酸碱度对吐温80水解的影响 工业生产上，含有吐温80注射液经灭菌后PH值会降低，影响注射液的质量控制，徐氏对此进行了专门研究，认为是灭菌过程的高温加速了酯的水解释放出油酸的缘故，且注射液原PH值越高，水解程度越大，pH值下降越多[10]。可见，低温和合适的PH值是吐温80溶液稳定的必要条件。 刘氏采用测定在不同试验因子条件下吐温80增溶液试验前后浓度的方法研究吐温80增溶液的水解情况，结果显示聚氧乙烯蓖麻油类与吐温80于（水溶液）胶团状态下均呈伪一级反应水解；水解反应受特殊酸碱催化作用，在PH6最稳定，PH值偏离7越多，水解程度越大[11-12]。 1.4 被增溶的药物对吐温80水解的影响[11-12] 难溶性药物维生素E被增溶后，二者的水解均明显加速，不过增溶体系的离子强度、表面活性剂的初浓度、药物被增溶后存在胶团的部位对水解影响不大。因此在研究增溶液的稳定性时，不但要考虑增溶剂的稳定性和被增溶药物的稳定性，难溶性药物与增溶剂的相互作用以及对增溶液稳定性的影响也应考虑。 1.5 吐温80被生物酶水解 吐温80在生物体血液内能够快速被羧酸酶介导水解，因而对药物成分的代谢影响较小[13]。在自然环境中可以被微生物分解，其降解机理比较复杂，通常认为是酶参与或酶催化的降解反应[14]。 2 吐温80形成氢键和氢键络合反应 2.1 吐温80本身的结构性质[15]38 吐温80亲水链含有醇羟基和多数醚氧基，容易与水，醇，（酚）酸，酰胺等形成氢键，这也是吐温80亲水及结构助（增）溶的机理所在。 2.2 吐温80增溶液的“起昙现象”和“昙点” 吐温80增溶液在温度升高到一定程度时会出现浑浊，这在药剂学上被称作“起昙现象”，此时的温度被称作“昙点”。“起昙现象”是由于溶液中吐温80与水之间形成的氢键发生断裂，吐温80溶解度急剧下降析出的缘故[16]。抑菌剂苯甲醇的加入会降低吐温80溶液的昙点，即使是温度接近室温，吐温80溶液也会出现浑浊，建议控制苯甲醇的使用浓度[17]。处于昙点温度上的药物制剂，其增溶效果或乳化能力相应下降，可能是被增溶的药物析出或乳剂被破坏，其中有些在温度降低后能够恢复原状，有的则难以恢复，因此要注意含有此类表面活性剂的药物制剂在灭菌的过程中可能会出现一些质量问题[15]33。 2.3 吐温80与抗氧剂形成络合物 刘崇悌为鱼腥草混匀加工制成的灭菌溶液80 之间在不同溶剂、pH值、浓度条件下形成胶束络合物的情况，并计算了他们结合常数。 2.6 吐温80与染料形成络合物[23] 金谷等在研究表面活性剂液-固相萃取法的萃取机理时，发现吐温80能与铬天青S (CAS)等酸性染料之间产生很强的相互作用并形成Tween80-CAS络合物