第三十八章节β-内酰胺类.ppt

第三十八章 β-内酰胺类抗生素 及其他作用于细胞壁的抗生素 青霉素类 头孢菌素类 非典型β-内酰胺类 其他作用于细胞壁的抗生素 ?-内酰胺类抗生素的共性 青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸(6-APA) 青霉素类 青霉素发现的历史 1928年苏格兰细菌学家亚历山大·弗莱明 水溶液不稳定，临用现配。 口服易被胃酸破坏，肌注吸收迅速、完全。 主要分布于细胞外液；在肝、胆、肾、肠道、精液、关节液和淋巴液处分布比较多。 炎症时较易进入血脑屏障。 主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h。 与丙磺舒竞争从肾小管分泌，合用可提高青霉素血药浓度、延长维持时间。 抗菌谱较窄： G+球菌（溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌） G+杆菌（白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌） G-球菌（脑膜炎双球菌、淋球菌） 螺旋体（梅毒、钩端、回归热）、放线菌 对G-杆菌作用较弱，对真菌、病毒及立克次体无效 抑制转肽酶，阻止粘肽的交叉联结，从而干扰细菌细胞壁的合成 （1）青霉素结合蛋白（PBPs）：是位于细菌细胞膜上的一类特殊膜蛋白，是β-内酰胺类抗生素的作用靶位。这些PBPs（PBP1、PBP2....PBP6）是细菌细胞壁合成过程中的酶系。转肽酶是其中的一种非常重要的酶。 （2）G+菌细胞壁主要由粘肽组成。粘肽的基本结构是二糖十肽链。在转肽酶的作用下，催化脱掉原五肽末端的D-丙aa，第四个丙氨酸露出酰基，与另一条多糖肽上末端的甘aa的氨基形成交叉联结。两两相邻的多糖链与肽链交叉联结，构成网状的粘肽聚合物――细胞壁。 ?-内酰胺类抗生素抗菌机制图示 （3）青霉素分子中的β-内酰胺键（CO-N）与细菌的肽键（最后二肽即D-丙氨酰-D-丙aa）相似，在细胞壁合成的最后一步交叉联结过程中，转肽酶误与青霉素结合，使转肽酶失活，不能催化脱掉五肽末端的D-丙aa，阻止粘肽的交叉联结，细胞壁合成缺陷，细菌体的高渗使水分不断渗入，细胞肿胀、变形、破裂而死亡。 （4）同时还触发细菌细胞壁自溶酶活化，导致菌体细胞裂解而死亡。 上述机理可以说明： 细菌在生长繁殖期需合成大量细胞壁粘肽，故对繁殖期的细菌作用强； G+菌的细胞壁的主要成分是粘肽，青霉素表现为杀菌作用。G-菌的细胞壁粘肽含量少，并且在细胞壁外有一层外膜，使青霉素不易透入，故对G-菌的敏感性低； 哺乳动物和真菌细胞无细胞壁，故对人体毒性小，对真菌感染无效。 细菌产生β-内酰胺酶，使青霉素的β-内酰胺环裂解而失活。尤以金葡菌常见。 PBPs 与抗生素的亲和力↓，或PBPs增多、产生新的PBPs。 细菌细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能进入细菌体内。 [应用]为各种敏感菌致感染的首选药物 首选球菌感染：G+球菌和G-球菌 （1）溶血性链球菌：咽炎、扁桃体炎、猩红热（高热、咽痛、猩红色粟粒状皮疹，多发于皮肤皱折处）。 （2）草绿色链球菌：亚急性细菌性心内膜炎，宜与链霉素或庆大霉素合用。（多在原有心脏病的基础上发生，如风心病二尖瓣关闭不全，先心病动脉导管未闭。发病前曾有手术、器械检查或感染史，如拔牙、扁桃体摘除术、腹膜透析、尿道检查、妇科检查等）。 （3）肺炎球菌：支气管炎、支气管肺炎、额窦炎、中耳炎。 （4）葡萄球菌：疖、痈、蜂窝组织炎。 （5）脑膜炎双球菌：流脑。宜与SD合用，或合用培氟沙星。 （6）淋球菌：淋病。大剂量、长疗程。 首选G+杆菌 （1）白喉杆菌：白喉（在呼吸道粘膜上产生外毒素，局部粘膜细胞坏死，形成假膜致呼吸困难，犬吠声咳嗽）。 （2）破伤风杆菌：破伤风（为厌氧菌，窄而深的伤口混有泥土和异物的污染等厌氧环境可繁殖，潜伏期可5天~半年，也产生外毒素）。 （3）产气荚膜杆菌：气性坏疽（严重创伤感染性疾病）、食物中毒（产气荚膜杆菌肠毒素引起）、坏死性肠炎。 （4）炭疽杆菌：炭疽（接触患病动物或其尸体、皮毛而感染）。 由于青霉素不能中和外毒素，应同时使用抗毒血清。如白喉和破伤风应在用抗毒血清的基础上用青毒素。 首选螺旋体 （1）回归热：国内少见，多发生在热带丛林地区。 （2）钩端螺旋体病：鼠类等带菌动物的尿液污染水源，人接触疫水后发病，引起败血症和脏器出血、脑膜炎、黄疸等。 （3）梅毒：解放后曾一度消失，现发病呈上升，治疗注意剂量要足够，疗程要规则。 放线菌病：用大剂量、长疗程。 局部刺激：红肿、疼痛、硬结。 赫氏反应：治疗某些疾病（梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽等）时出现发冷、发热、头痛及局部症状加重的现象。 青霉素脑病：大剂量青霉素G静滴发生CNS的症状，如发生惊厥或昏迷。 钾盐大剂量静滴引起高钾血症。 主要不良反应为过敏（发生率5%） 过敏是不正常的免疫反应。与剂量无关（皮试液浓度为50~100μ/ml，注射0.1ml，也有可能发生过敏）；