化学合成工艺的设计与选择.pdf

第四章 化学合成工艺的设计与选择 一个产品常常可以由多种工艺路线合成。 化学工业中，选择先进、可靠、经济、安全的化合 物合成方法是实现化学合成产业化的第一命题。 工艺路线：一个化学合成产品往往可通过多种不同 的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径 称为该产品的工艺路线。 在化学合成产品的工艺研究中，首先是工艺路线的 设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。 苯酚的合成路线很多，其中在工业生产上曾经采用过 的合成路线至少有以下五个，它们各有优缺点： 对药物生产来说，研究的主要是： （1）即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（IND）的成本等 经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当 IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工 艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把 药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。 （2 ）专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大 幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的 竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 （3 ）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设 计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质 量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济 效益和良好的社会效益。 合成工艺的种类(来源): 一般而言，以下三个途径是合成工艺的主要来源： ①文献(专利)工艺：与文献上新产品一并提出的合成工艺， 或合成工艺研究结果，投料量一般较小，有些操作不宜工 业化； ②生产工艺：实际生产工艺，可靠，适宜工业化； ③自我创新的合成工艺：有的适宜工业化，有的仅具实验 室合成意义。 设计与选择合成工艺的一般原则: 技术先进、经济合理、安全可靠是设计与选择合成工艺 的前提, 以下原则可供参考: ①合成路线简洁，步骤尽量少； ②所用原料少而易得，供应充足； ③中间体易于分离纯化，最好不需纯化而实现多步连续； ④可控性好，如安全无毒； ⑤设备要求低； ⑥三废少，易治理； ⑦产物易分离、纯度高； ⑧收率高、成本低。 设计与选择合成工艺的一般方法: ①收集(类似)化合物的文献合成方法，要求尽量全， 不要遗漏。 ②结合理论与实际，研究论证各方法的合理性(理论上 是否合理等)、可行性(原料是否易得，反应条件是否 苛刻等)和经济性(是否有利可图)等。同时，尽量考虑 采用新技术新工艺(如生物技术)的可能性。 ③给出总结报告，写出研究或生产预案。 合成路线的设计策略分为两类： （1）由原料而定的合成策略 在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的 衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。 （2 ）由产物而定的合成策略 有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变 换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成 中最为常见的策略。这种逆合成方法由E.J.Corey于 1964年正式提出。 逆合成的过程是对目标分子进行切断，寻找合成子 及其合成等价物的过程。 第一节 合成工艺路线设计 合成工艺路线设计的主要内容是根据已知的化学合成 理论与方法，设计已知化学结构的产品的合成工艺。 合成工艺路线设计是有机合成在化学工业中的应用， 也因此与有机合成有着密不可分的联系。 常见的合成工艺路线设计方法主要有类型反应法、分 子对称法、模拟类推法、反合成分析(追溯求源法)及光学 异构体拆分法。 一、 类型反应法 将已知的经典合成方法用于产品或中间体合成路线设 计的方法，称为类型反应法。 类型反应法主要应用于那些没有现成的合成方法可供 参考或已知的合成方法不够合理的场合。 研究内容包括分子骨架的形成、官能团的引入与转换 以及敏感基团的保护与脱保护等。 药物克霉唑为三芳甲基咪唑类化合物，由反合成 分析，可将其切断为合成等价物2-氯苯基二苯基氯甲 烷和咪唑。 2-氯苯基二苯基氯甲烷最初由邻氯苯甲酸乙酯与溴 苯经Grignard反应合成： O