本市注射剂生产企业产品放行典型案例分析-张华.pptVIP

上海市注射剂生产企业 产品放行典型案例分析与讨论 上海市食品药品监督管理局认证审评中心 GMP部 2012年9月18日 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障 产品无菌检查不合格（一） 产品无菌检查不合格（二） 案例一 案例二 案例三 主要内容 关于最终灭菌产品放行的三个典型案例 案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障 事件： 盐酸普鲁卡因注射液（规格：10ml：0.1g） 灭菌参数： 100℃30分钟 批号：120202，批量：77750支 分7柜灭菌 第2柜（1号灭菌柜）在100℃灭菌15分钟（10:22-10:37）后，温度持续上升8分钟(10:37-10:45)，最高温度达到118.6℃，立即将产品拉出进行手动冷却（用冷水冲），移至2号灭菌柜，12:15开始升温，继续100℃灭菌时间8分钟（12:22-12:30）。 企业偏差调查 偏差描述是否完整：本批产品生产过程中保温至10:37分时，由于故障蒸汽阀门泄漏致使温度上升，至10:45共8分钟，最高温度达到118.6℃ 。立即采取措施，拉出柜体手动冷却，上报技术科，补时8分钟。 偏差级别：次要偏差 偏差原因：1号灭菌柜蒸汽阀门泄漏，使得温度失控上升。 措施：更换蒸汽阀门，更换后，设备运行正常。 结论：QA对该柜样品进行抽样，加测对氨基苯甲酸项目，结果符合规定，无菌检验符合规定。 案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障 企业决定：放行产品，留样做稳定性考察跟踪产品质量。 案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障 放行决定依据是否充分？ 案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障 放行决定依据是否充分？ 放行依据应根据风险评估决定 灭菌效果 产品质量 有关物质 对氨基苯甲酸 其他杂质？ 案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障 案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障 偏差调查是否全面 偏差描述是否全面 企业描述：本批产品生产过程中保温至10:37分时，由于故障蒸汽阀门泄漏致使温度上升，至10:45共8分钟，最高温度达到118.6℃ 。立即采取措施，拉出柜体手动冷却，上报技术科，补时8分钟。 实际灭菌32分钟，超过30分钟灭菌要求 原因分析：蒸汽闸门故障导致温度上升 偏差级别：次要偏差（分三级：次要、主要、重要） 根本原因是什么？ 纠正措施： 更换阀门 是否需要对设备进行再验证 预防措施 2012年2月-5月期间，共有9批小容量注射剂在灭菌过程中因设备故障原因导致灭菌参数变更，企业未对风险进行充分评估就放行了产品。 案例一 产品灭菌过程中灭菌设备发生故障 案例二 产品无菌检查不合格（一） 某大输液生产企业，自2008年4月6日起塑瓶生产线生产的5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、转化糖注射液共有139个亚批存在无菌检测不合格的情况，4月17日前生产的产品经另一生产基地复检均合格 调查 企业没有无菌检查阳性结果的调查方案 产品中检出的格兰氏阳性杆菌与无菌检查实验室环境监测中发现的微生物不一样 4月25日起无菌检查实验室环境监测的微生物超标 出现无菌检查不合格的产品均为塑瓶生产线生产的含葡萄糖的品种，而同一生产线上生产的24批氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液等产品，以及同期进行无菌检查的其他生产线的产品未发现有无菌检查异常的情况 案例二 产品无菌检查不合格（一） 上述批次的产品能不能放行？为什么？ 企业的调查是不是充分？ 产品无菌检查不合格的可能的原因是什么？ 案例二 产品无菌检查不合格（一） 调查中发现 企业的无菌检查操作长期不规范 实验室布局不合理 不做环境监测 实际无菌检查用的超净台已不能保证无菌的操作环境 人员操作不规范 实验室发现无菌检查不合格后，未及时通知QA和生产部门 不检测产品灭菌前的微生物负荷及其耐热性 产品灭菌后冷却用喷淋水不做微生物检测 案例二 产品无菌检查不合格（一） 企业放行了所有批次无菌检查复试合格的产品 企业向市局提交了《关于近期无菌检测异常情况的汇报》 市局于5月16日立即组织GMP跟踪检查，调查企业相关情况 市局于5月22日发文要求企业对已放行的产品立即采取控制措施并召回，未完成原因调查及整改工作之前，暂停产品的生产和销售 召回的产品价值200万以上 案例三 产品无菌检查不合格（二） 某大输液生产企业，某日对8批产品进行无菌检查，结果呈阳性 调查 其中4批无菌检查的阴性对照呈阳性，其余4批的则呈阴性 该微生物实验室在对产品做无菌检查的前一天，进行过灭菌工艺验证用微生物指示剂（枯草芽孢杆菌）的检测，用于微生物挑战试验，检测结果显示有枯草芽孢杆菌生长，其D0值为0.5~0.7分钟 产品污染的微生物经API 50菌种鉴别为枯草芽孢杆菌 企业对8批产品经两次复试，无菌检查结果均为合格 生产过程、设备、仪器仪表、物