第三章1打印.pptVIP

第一节药物对肝脏的毒性作用 一、肝脏损害的生理学与形态学基础 二、肝损伤类型 三、中药肝脏毒性的评价 第一节药物对肝脏的毒性作用 一、肝脏损害的生理学与形态学基础 肝脏在循环系统居有独特的位置，来自胃肠道和 腹腔的血液进入体循环前，在此起到过滤作用。 这种作用有赖于肝脏的正常功能 肝脏的形态学 血供：肝动脉、门静脉 输出：肝静脉、胆道 基本结构 肝小叶：分3个区，小叶中心带、中间带、外周带 腺泡：门静脉和肝动脉终末分支 肝脏的主要生理功能 　1、代谢功能 　2、解毒作用 3、吞噬作用 　4、分泌和排泄功能 5、合成制造和贮存功能 1、代谢功能 　 ①糖代谢。 ②蛋白质代谢。 ③脂肪代谢。 ④维生素代谢。 ⑤激素代谢。　　蛋白质、脂肪和糖类的分解与合成以及它们之间的相互转变等，主要是在肝内实现的，由于三大营养物质在分解时能放出大量的能量，因此，肝也是产热器官。 2、解毒作用（生物转化） 肝脏可以将进入体内或在体内代谢过程中所产生的有毒物质，通过氧化或结合的方式，将有毒物质变为无毒或毒性较小的物质、转化为可溶性的物质以利于排出。 外来的或体内代谢产生的有毒物质都要经过肝脏处理，使毒物成为比较无毒的或溶解度大的物质，随胆汁或尿液排出体外。 但有些物质经肝生物转化后毒性反而增强，如苯并芘本身无致癌作用，经转化成为致癌物，有些药物环磷酰胺等需经肝生物转化成为有活性的药物。 5、合成制造和贮存功能 血液中很多成分如纤维蛋白元、凝血酶元、肝素、白蛋白、胆固醇等由肝脏制造。 肝病时可引起血液的异常变化，如红细胞实质的改变和数量的减少，可造成溶血及各种贫血。 肝脏内还可以贮存许多重要的物质，如多种维生素(维生素A、D、K、B2、B12、叶酸和烟酸等)、肝糖元、脂类、铁等。 肝脏进行的生物化学反应达500种以上，从消化道吸收来的营养物质经门静脉入肝脏，由肝细胞合成机体内的多种物质，如球蛋白、脂蛋白及糖元等，星形细胞 (Kupffer)有贮铁的功能。 中央小叶为大量药物和其它化学物质生物转化的场所，该区域具有最强的脱氧化作用。因此为肝中通过毒性代谢物酶系生物活化物质的主要靶位。 1.门管周 2.中央小叶 3.小叶中央 二、肝损伤类型1.肝细胞蜕变或死亡 坏死细胞大块肿胀、核染色质标志性集聚、线粒体极端肿胀、质膜碎裂及细胞碎片形成，坏死局部出现炎症，一些肝细胞酶如乳酸脱氢酶、转氨酶(丙氨酸氨基转移酶ALT、天冬氨酸氨基转移酶AST)逸出细胞外 凋亡：正常生理过程；保持质膜的完整性和收缩，产生细胞质浓缩和核染色质密集，局部不形成炎症 肝细胞坏死特点 肝细胞坏死可呈病灶、带状、全小叶弥漫状。病灶细胞死亡可见单个或小簇随机散在细胞。 带状坏死指死亡细胞主要处于门管周围或小叶中央。 有些药物引起的细胞坏死可遍布于整个肝脏，而不是局限在某个区域。坏死的范围变异很大，当肝细胞基本被累及时就出现片状坏死。如哌醋甲酯引起的广泛性肝坏死。这与病毒性肝炎和某些特异质肝损伤引起的广泛性肝坏死相似 肝细胞本身具有很强的再生能力——中等或广泛 药物影响肝细胞内的主要的靶点 (1)线粒体：对能量代谢和ATP合成很重要，损伤后，失去调节水盐平衡能力 。毒物有四氯化碳、可卡因等。 (2)质膜：质膜围绕肝细胞，维持细胞浆和外环境间离子平衡。造成细胞肿胀。质膜起泡。对乙酰氨基酚、乙醇、汞制剂等。 (3)内质网：肝细胞内质网与蛋白和磷脂合成有关。它是药物生物转化的关键部位，对乙酰氨基酚、四氯化碳、可卡因等。 (4)细胞核：药物损害细胞核的方式有多种。诱变。核酸内切酶活化，核内染色质错排，黄曲霉素B、半乳糖胺、亚硝胺等。 (5)溶酶体：含有消化酶系(如蛋白水解酶)，在异常损伤和衰老细胞中是很重要的组分。 药物引起肝脏毒性机制 (1)脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因等。 (2)不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因。 (3)钙内环境平衡失调。 (4)免疫反应：通常为特异质反应 磷脂变性是脂肪变性的特殊形式 ，常可导致肝硬化 。 2.脂肪肝 当脂质含量超过总重量5％时称为脂肪肝或脂肪变性(steatosis)。脂肪变性是短期用药后常见的反应，其发生部位与药物引起坏死时相似。脂质以空泡形式积聚在胞浆中，这些空泡通常可呈大而清楚的一个(称为大泡脂肪变性)，或者呈许多小空泡（称为微泡脂肪变性）。这些脂肪变性类型都是在某些疾病或用药情况下，特殊的肝毒性特征。如微泡脂肪变性与四环素、丙戊酸钠、水杨酸盐、治疗免疫缺陷病毒感染的抗病毒核昔类似物有关。大泡脂肪变性则与乙醇等有关。 脂肪肝形成机制 (1)脂蛋白合成抑制：一些药物可以抑制肝脏中脂蛋白合成所需的蛋白部分合成，如嘌罗霉素(