新修订药品GMP实施解答(第26-43期).pdf

新修订药品 GMP 实施解答（二十六） 1.问：原料药专用生产设备（单一品种）在进行清洁验证时，是否还需要 检测活性成分的残留量？按目测残留无可见物料为标准是否可行？ 答：《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百四十三条规定：清 洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方 法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏 度等因素。 单一品种原料药生产过程中专用设备的清洁验证，从风险的角度看，专用 设备上的活性成分残留对后续生产产品质量影响不大。清洁验证的重点在于确认 是否存在相关杂质（降解产物、反应物）的残留，该残留是否能够确保药品的安 全性和有效性。 如果为生产单一品种的专用设备，应综合评估原料药（或中间体）在相关 设备上的性质，是否有高活性的杂质产生、该杂质在本清洁方式下残留的标准能 否达到等。通常情况下，清洁验证需要通过取样检测的方式来证明，不能仅以目 测无可见残留为指标。 目测残留无可见物料通常作为每次清洁行为之后的检测标准。 2.问：物料平衡计算必须是每道工序吗？如输液的流水生产线，在灌装时， 机器读取的灌装数并不十分精确，我们可否在生产结束后，即包装成品后进行 本批次产品的最终物料平衡，一批次只计算一次可以吗？ 答：物料平衡计算考查的就是生产工序的物料平衡。工艺规程应包括生产 操作预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料 平衡的计算方法和限度。工艺规程还应当包括待包装产品、印刷包装材料的物料 平衡计算方法和限度。 计算物料平衡的目的是确认每道工序没有发生混淆、差错。物料平衡是否 合理，能够反映企业的生产是否正常，如有偏差能及早发现，并及时处理。尽管 新修订GMP没有强制要求每步工序都应进行物料平衡，但企业应根据自身生产管 理情况，确定哪些步骤应当计算物料平衡，以及物料平衡的限度。 以问题中的大输液为例，如果仅在生产结束后，即包装成品后进行本批次 产品的最终物料平衡，不计算灌装工序的物料平衡，则很可能无法发现灌装过程 1 中可能出现的偏差，后续的标签等包装材料的物料平衡也难以计算，最终可能无 法确保产品质量。对于该问题的情形，企业应当对灌装机的计数设备进行维修调 试并进行确认，使其可以帮助该工序完成物料平衡。 新修订药品 GMP 实施解答（二十七） 1.问：清洁验证过程中，如果清洁方法、使用的清洁剂、清洁周期等所有 条件均未改变，还需要做再验证吗？ 答：清洁验证的目的是证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。 确认和验证不是一次性的行为。关键的操作规程应当定期进行再验证，确 保其能够达到预期结果。 如果影响清洁效果的任何因素都没有发生变化，清洁验证能够持续证明清 洁效果得到保证，可以不需进行再验证。但是，随着生产批次的增加、生产设备 的损耗、人员或物料的更替等等的变化，生产条件可能会发生迁移，因此原有的 清洁方法是否持续有效需要进行重新确认。 企业应当采取措施定期确认清洁的有效性，确认清洁验证是否保持了持续 的验证状态，最大限度地降低污染和交叉污染的风险。 2.问：我公司每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，结果 表明工艺和产品都很稳定，是否还需要进行产品工艺的再验证？ 答：产品质量回顾分析是用来确认工艺是否稳定可靠，以及原辅料、成品 现行质量标准是否适用的。做好产品质量回顾分析，能够使企业及时发现不良趋 势，确定产品及工艺改进的方向。 验证是证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。工艺验证是证明一个 生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百四十四条规定：“确认 和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况 进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其 能够达到预期结果。” 验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。产品是否需要进行再验证， 以及再验证的周期确定为多少，均应当根据产品质量回顾分析情况进行。企业应 当对产品质量