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Hpa、VEGF及妇产科肿瘤相关性 　【关键词】 Hpa；VEGF；妇科肿瘤；转移；血管生成 ［摘要］ Hpa、VEGF通过两种作用促进血管生成进而在肿瘤的转移中发挥重要作用，因此它们与EMS、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌关系密切而成为妇科肿瘤的新型标志物，进而为妇科肿瘤的诊断、预后及对肿瘤生长的抑制及治疗开辟了新思路。 Hpa是近几年克隆成功的一种裂解细胞外基质（ECM）和细胞基底膜（BM）中乙酰硫酸肝素盐蛋白聚糖（HSPGS）中乙酰硫酸肝素（HS）的内源葡萄糖醛酸酶；VEGF最初是Ferrara等在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来的，VEGF是迄今所发现的最重要的促血管生成因子，对促进血管新生起关键作用。因此，它们与肿瘤的关系引起医学界的广泛关注。本文旨在根据有关文献对Hpa、VEGF与妇产科肿瘤的关系做一综述。 1 Hpa、VEGF的生物功能 1.1 Hpa、VEGF的表达 人类Hpa有2种基因亚型，即Hpa1和Hpa2，Hpa1和Hpa2在正常和异常组织中的表达差异有显著性，如Hpa1主要在正常的胎盘、淋巴结组织和所有的肿瘤异体移植物中有高表达，Hpa2主要在正常的脑、乳腺、前列腺、睾丸和子宫组织中有较高的表达，而在异常组织中目前仅发现在胰腺癌组织中有较高的表达［1］。VEGF家族属血小板源生长因子超家族，目前主要包括VEGF（即VEGF-A）胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E。VEGF是其中最重要的成员，VEGF在正常成人和动物中表达水平较低，但在一些代谢旺盛、血供丰富的组织中表达水平略高；在胚胎组织、胎盘、增值期的子宫内膜和黄体中，由于生长发育和血管生成的需要，VEGF的表达往往呈较高水平。而在一些病理情况下，如EMS妊娠滋养层的细胞肿瘤、卵巢肿瘤时，VEGF可以出现过量表达。 1.2 Hpa、VEGF与血管生成和肿瘤转移 Vlodoansky等［2］发现，在体外将EBT淋巴瘤细胞传染Hpa基因后，其血管生成能力增加了3～4倍，并且认为Hpa通过直接、间接2种方式发挥促血管生成作用：（1）直接作用：Hpa可直接作用于内皮细胞以芽生方式促进血管生成；（2）间接作用：通过血管内皮细胞释放HS-bFGF复合物和产生HS降解片段可以促进bFGF活性来间接诱发血管生成反应，而bFGF是目前认为极有活性的血管生成因子之一。Parish等［3］的实验证实，采用Hpa抑制剂后，肿瘤周围的血管减少了30%，表明Hpa在促进肿瘤血管生成中有重要作用，而在肿瘤的生长转移中，血管的生成又提供了非常便利的物质基础和通道。VEGF的主要生物学功能表现为：（1）促进有丝分裂和趋化作用（体外促进内皮细胞生长，体内诱导血管生成）；（2）提高微血管的通透性，导致体液和蛋白质的渗出。血管新生是实体瘤患者广泛存在的病理现象，VEGF特异地直接作用于血管内皮细胞，是一种主要在婴儿时分泌以促进血管形成和生长的因子［4］。正常成年人只在受伤等病理情况下分泌，而各种癌细胞均分泌 VEGF和各种可促进VEGF表达的其他蛋白因子。肿瘤细胞分泌的VEGF可诱导或调控肿瘤的血管形成及新生血管的结构和功能异常，从而支持肿瘤生长［5］，也有利于肿瘤细胞“逃逸”而导致发生转移，具有血管生成能力的肿瘤细胞更易在转移灶处存活和发展。已有研究表明：VEGF与肿瘤血管内皮细胞的相应受体结合，刺激肿瘤血管内皮细胞的增生，增加肿瘤血管通透性，并为肿瘤的浸润和转移提供适宜的基础［6，7］。李丽珍、闫树昕［8］研究发现，恶性卵巢肿瘤患者血清中VEGF的水平明显高于非恶性卵巢肿瘤患者。VEGF在各种实体肿瘤的发生和转移中起着重要作用，有研究已证实抗体VEGF通过抑制VEGF调节血管生成作用用于实验性肿瘤的治疗，结果显示其能明显抑制肿瘤的生长和转移。 2 Hpa、VEGF与妇科肿瘤 大量的研究证实，Hpa、VEGF在多种恶性肿瘤如食管癌、胃癌、肺癌等的浸润和转移特性中都发挥着重要的作用。近年来不少妇产科学者开始对Hpa、VEGF与妇科肿瘤的关系进行探讨。 2.1 Hpa、VEGF与EMS 有关EMS发病机制的学说甚多，但目前尚无一种能解释全部的EMS发生。近年来，妇产科学者注意到EMS虽然是一种良性病变，但其却具有类似恶性肿瘤的远处转移和种植生长的能力，这与恶性肿瘤的某些特性极为相似，因此不少专家开始推断是否EMS和ECM的降解有密切的联系。Jianchi等［9］用免疫组化的方法对21例健康妇女的正常子宫内膜组织和28例患者有EMS妇女的异位内膜组织Hpa的表达进行检测，最后发现异位内膜组织Hpa的阳性率明显高于正常的子宫内膜组织。VEGF作为最重要的血管生成因子，能刺激内皮细胞增生，并诱使内皮细胞的迁移浸润，形成新生血管。Fan