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关于机体生物节律性及合理用药 　【关键词】 机体生物节律性 　　人们用药的目的是为了防病治病，维持自身的身体健康以保持时代生生不息。为了使药物获得满意的治疗效果，最大限度地提高疗效，把不良反应控制在最小范围，不仅要注意用药种类的选择，而且要根据每个患者的各种生理特性，对药物的剂量、给药间隔时间及次数调节，即根据机体生物节律性特点合理使用药物。 　　生物节律主要指一切生物以日为周期的近日节律性，又称昼夜节律，人的生物节律在24h内有不同的变化，如体温、血糖含量、基础代谢、激素分泌、酶的活性等。用药的目的在于防病治病，因此在认识昼夜节律性的前提下根据这些生物节律设计药物的治疗方案，才有可能最大限度地提高疗效使不良反应减少到最小。 　　1 机体节律对药动学的影响 　　许多药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生变化。茶碱作为一种非特异性的磷酸二酯酶抑制剂，用于支气管哮喘的治疗已有数十年的历史，因其有效血药浓度范围较窄，故宜进行血药浓度监测，结果表明口服氨茶碱因给药时间不同，消化道吸收速度表现也不同:有日间活动、夜间休息生活规律，健康成年男子9点或21点口服氨茶碱125mg（茶碱100mg）,9点用药与21点用药比较血中茶碱浓度的tmax显著缩短，Cmax明显提高。表明茶碱9点用药吸收快［1］。 　　机体生物节律也影响到药物的分布及与血浆蛋白的结合。如健康正常成年人一次口服地西泮，9点用药比21点用药，Cmax明显增高且tmax明显缩短。但t1/2及AUC 0-∞完全没有差别。并且同时观察到绝食时胃内几乎没有食物的状态下经口服给药时，因给药时间的不同引起的药物动态差别不消失。绝食时静脉给药5mg地西泮9点给药组一直到静注4h血中总地西泮浓度都明显增高，且此段时间的血浆蛋白结合率9时给药组明显升高［1］。由此表明，Cmax的变化与血浆中地西泮的蛋白结合率比变化有关，即与血浆中蛋白含量的昼夜节律性相关。 　　机体节律性同样影响到药物的代谢。动物实验报告证明药物代谢酶具有昼夜节律性，药物的肝脏代谢具有昼夜节律性。如抗肿瘤药白消安的血药浓度，即使以一定的速度持续静注，也表现出明显的昼夜节律性。由于这类药物代谢的主要在肝脏，因此血药浓度的节律性变化与肝脏代谢的昼夜节律性有关。 　　由于尿的pH值有昼夜节律性，所以像水杨酸类、阿司匹林等依赖尿的pH从尿排泄的药物，其排泄也存在昼夜节律。阿司匹林在早6点口服，体内消除慢、半衰期长、药效高，下午6~10时给药疗效较差。 　　2 机体的生物节律对药物效应性及毒性的影响 　　机体的节律性不仅对药动学方面有影响，对药物的作用效果、毒性也有影响。降血脂药羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类）抑制肝脏合成胆固醇限速酶的活性，使胆固醇合成受阻，血浆胆固醇浓度降低，同时肝脏低密度脂蛋白受体（LDL-Receptor）活性亢进，促使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性的影响，夜间合成增加，对比实验证明，晚饭后给药，降低血清胆固醇作用强，与机体节律性相符。机体生物节律性表现在药物毒性方面也很明显。如茶碱对小鼠的毒性，在夜间最小而白昼（12~16时）最大。毒毛旋花子甙K对豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨最大［1］。 　　3 某些药物的时间节律特点及合理应用 　　3.1 肾上腺皮质激素类 肾上腺素皮质激素分泌的昼夜节律性是相当明显而恒定的，每日上午8~10时为分泌高峰，随后逐渐下降，午夜12时为低潮，这是由ACTH昼夜节律所引起。如果在血浆中皮质激素的自然峰值时一次给药，则对脑下垂体促皮质激素释放的抑制程度要比通常平均分3~4次的给药方法轻得多。如果在夜间低潮时给药，则严重抑制促皮质激素的释放，而使第二天仍处于很低的水平。如果皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2天，至第3个周期方能恢复正常节律。因此，长期服用皮质激素的患者可以采用每日晨给药法，即每晨7~8时一次给药，用短时间作用的可的松、氢化可的松等；或隔晨给药法，即每隔1日，早晨7~8时一次给药，应用中效的强地松，强地松龙等。如此与每日分次给药相比，可使副作用降至最低。然而，若应用糖皮质激素治疗由于肾上腺素增生而导致雄激素分泌过多的肾上腺性征异常症患者时，为了抑制脑垂体分泌ACTH,则必须采用与上述相反的分次给药方法。 　　3.2 胰岛素的应用 胰岛素的降血糖作用，不论对正常或糖尿病患者都有昼夜节律性，即上午（峰值时为10时）的作用较下午强。因糖尿病患者的致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，其作用增强的程度较胰岛素早晨所增强的程度更大。故糖尿病患者早晨应用胰岛素其量仍需大一些。 　　　3.3 抗哮喘类药物 茶碱类药物9点服药吸收快，而晚9点服药吸收慢。由于liming前（早晨4时