临床药理学遗传药理学与临床合理用药.docVIP

教案首页 第 次课 授课时间 教案完成时间： 课程名称 临床药理学 年 级 专业、层次 本 科 授课教师 专业技术职 务 授课方式 （大、小班） 大班 学时 授课题目（章，节） 第11章 遗传药理学与临床合理用药 基本教材或主要参考书 教学目的与要求： 大体内容与时间安排，教学方法： 教研室审阅意见： （教研室主任签名） 年 月 日 （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配 一、单基因变异 由一对等位基因控制所引起的变异称单基因变异(monogenic variance)。遗传药理学单基因变异可表现为某一特定药物代谢酶缺损，使药物代谢发生障碍。它主要由编码药物代谢酶的基因的DNA序列发生变化所致，即由于这一酶的特异性基因的等位基因发生了变化而引起基因产物酶的缺失或变异。 (二)单基因性状遗传的基本类型 1. 常染色体显性性状 醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症等 2. 常染色体隐性性状 乙酰化多态性、乙醇敏感性增高等 3．X性联隐性性状 G6PD缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受症。 4．线粒体性状 氨基糖苷类诱发性耳聋。 二、多基因变异 多基因形状是由两个或两个以上的非等位基因，以其相似或互补的累积效应决定的一种性状。多基因性状通常为一些可定量的特征，如身高、智商、肾上腺素引起的心率加快等。环境因素对多基因性状可产生影响。因此只要不是单基因变异，就包含遗传和环境两种因素。在这种情况下，遗传因素易于测定，并被称为遗传率。 遗传率的数值是通过对单卵双生子和双卵双生子的比较研究得出的。 5分钟 讲解单基因变异的定义及类型 （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配 四、药物代谢酶的遗传药理学多态性：表型和基因型 许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传药理学多态性。遗传多态性是一种单基因性状，由同一正常人群中的同一基因座上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多种表型。这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1％以上。如果发生率低于1％，则称为罕见性状，由自发性突变引起。 （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配 细胞色素P450酶系（CYP）是一组含亚铁血红素的酶，存在于细胞内质网膜上，因它于一氧化碳的结合物在450nm附近有特征吸收而得名。P450是代谢外来物（药物，环境致癌物，化学毒物）的主要酶系。在人体中已鉴别出至少12种CYP酶系亚型，其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即CYP1，CYP2和 CYP3系。P450酶系由3部分组成：血红素蛋白（P450），黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）和磷脂（磷脂酰胆碱）。P450系统组成复杂，由基因多样性控制，称作P450基因超家族。许多P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。 根据Nelson于1993年最新命名规则，凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的称为同一族，表示为CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2；氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族，表示为后加一大写字母，如CYP2D；每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如CYP2D6。在此基础上，Daly等[2]提议将编码CYP2D6的所有等位基因（包括野生型和突变型）表示为CYP2D6之后以“*”隔开后再加上一罗马字母和阿拉伯数字的复合体，如CYP2D6*6A。 药物代谢酶在人群中广泛存在着遗传多态性现象，遗传多态性（Genetic polymorphism）是指一个或多个等位基因发生突变而产生遗传变异，在人群中呈不连续多峰分布。其代谢药物的能力明显不同，可分为快代谢型（extensive metabolizer，EM）和慢代谢型（poor metabolizer，PM），后者不良反应通常较高。遗传多态性是人类长期进化过程中为适应环境，通过突变改造药物代谢酶类基因，以产 15分钟 讲解药物代谢酶的种类及其对药物代谢的影响 （教案续页） 基 本 内 容 辅助手段和时间分配 1．CYPlA2 CYPlA2是CYP45