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肝细胞生长因子是一个强肾营养因子 　　　摘要　肝细胞生长因子是目前已知生物活性最广泛的生长因子之一，能刺激多种上皮和内皮细胞进行有丝分裂、运动以及促进肾小管形态发生，在组织器官损伤修复、形态发生和肿瘤转移过程中发挥重要作用，在肾脏的发育、急性损伤、再生中具有较强的作用。 　　 　　肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）最初作为一种肝细胞有丝分裂原是从肝部分切除大鼠的血清中分离得到的，随后相继从大鼠血小板、人血浆、兔血清中分离、纯化，其分子量为82～85kD，属不耐热多糖蛋白。HGF主要由间质细胞（如成纤维细胞、巨噬细胞等）产生，在鼠、兔、人等的多种组织中表达，调控细胞生长、分化。其前体由728个氨基酸残基组成单链, 经蛋白酶水解作用产生具有生物活性的异二聚体，成熟的HGF蛋白分子由α链（分子量为56～69kD）和β链（β1：34kD，β2：32kD）通过二硫键相连接，其中α链含有4个Kringle结构，与纤溶酶原具有38%的同源性。HGF基因约70kb，由18个外显子和17个内含子组成。人和鼠HGF cDNA序列高度保守，其生物学活性无明显种属差异［1］。 　　HGF通过与特异性膜受体c-met结合而发挥其多样生物学作用，除促有丝分裂活性外，还作为一离散因子（scatter factor, SF）促进细胞扩散迁移, 而且具有独特的形态发生原作用，诱导多种上皮细胞形成分支管状结构，包括肾小管上皮细胞［2］。 HGF/c-met是发育过程中不可缺少的调控物， HGF基因敲除(gene knockout)或 c-met基因突变均会引起个体发育的异常和表型的改变［3］。许多研究证实，HGF/c-met在组织器官损伤后的再生时发挥重要作用。肾脏是HGF受体c-met表达最高的器官之一，事实上不管是胚胎还是成年动物，HGF/c-met均参与肾脏多种生理病理过程的调节, 包括肾脏发育、代偿性肾生长、急性损伤后肾小管的修复与再生等。 　　一、HGF性肾损伤及肾功能衰竭中的作用 　　肾组织主要由肾小管上皮细胞组成。在正常情况下，细胞大都处于非分裂的静止期。当肾小管上皮细胞损伤时，细胞分裂指数可增加10倍［4］，在其后数月内可见到明显细胞再生。大量研究证实，HGF在损伤后肾结构和功能恢复过程中发挥重要作用。在缺血或中毒所诱发的急性损伤肾脏中，HGF和c-met mRNA表达水平都显著升高，并已有证据表明HGF是特异地靶向作用于受损组织的。Liu［5］等利用叶酸造成急性肾损伤模型， 研究HGF/c-met信号体系靶向作用于损伤器官的机制。 结果表明, 注射叶酸后1 小时肾中HGF和c-met mRNA水平迅速升高，循环血液中HGF蛋白水平也明显升高（约16倍），注射后24小时尽管肾中HGF mRNA水平升高，但HGF蛋白水平没有明显的升高，而c-met mRNA和c-met蛋白在修复和再生肾中均升高， c-met蛋白在损伤部位增加显著，说明肾小管修复再生与c-met 表达相关，而并非取决于HGF。鉴于HGF的多样生物学功能都是由特异的受体所介导，故推测c-met受体蛋白局部表达的增加可能是HGF靶向作用于损伤器官所致。正常情况下，HGF在组织中以无活性的单链前体形式存在，一旦组织受损HGF则迅速被激活，成为有活性的蛋白。Joannidis等［6］检测肾缺血或肾中毒后肝、肾脏中HGF与c-met表达的变化，结果c-met只在肾脏表达增加，提示正是因为肾组织的损伤才导致c-met的升高。单侧肾切除后12小时，肺虽然HGF mRNA水平较正常升高5倍，原位杂交结果亦证明游离于肺泡的巨噬细胞HGF mRNA表达明显, 但 c-met表达的变化则特异地发生在肾组织，说明肺对远端肾的损伤产生应激反应分泌HGF，但HGF在肺部很快降至正常水平（肾损伤后24小时），它可能通过血液循环很快被运输到损伤肾组织以刺激肾小管上皮细胞增生，促进组织再生修复。由此可见，急性肾损伤后肾局部c-met表达的增加可能是决定HGF/c-met系统靶向作用于损伤肾的重要原 因，肾局部c-met转录的上调在肾小管修复和再生中发挥关键作用。 　　肾中毒、单侧肾切除和肾缺血是急性肾功能衰竭的主要诱因，表现为肾小球滤过率下降，血中肌酐水平增加等。急性肾功能衰竭一般是可逆性的，当受损伤小管细胞及时修复后肾功能即可恢复。目前对于急性肾衰尚缺少有效的治疗药物，而HGF作为一肾性营养因子已引起了广泛的关注，大量实验已证实它能刺激急性肾衰后肾的再生。 　　采用大鼠肾动脉结扎术和皮下注射HgCl2方法诱发急性肾功能衰竭动物模型，研究发现，肾脏HGF mRNA表达在如上处理后6～12小时达高峰，同时活性升至对照值的3～4倍；原位杂交和免疫组织化学分析表明，H